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国际药政每周概要：CBER 主任仓促离职，FDA 更新 API 检查程序，加速新药 CMC 审评程序，2026年多个用户费用标准，EMA 回顾亚硝胺监管
出自识林
国际药政每周概要：CBER 主任仓促离职，FDA 更新 API 检查程序，加速新药 CMC 审评程序，2026年多个用户费用标准，EMA 回顾亚硝胺监管
2025-08-06
【早期开发与临床】
7.30，【ICH】E2B（R3）指导原则：个例安全性报告（ICSRs）的电子传输问答
文件澄清个例安全性报告（ICSRs） 电子传输的实施细节。该文件涵盖数据元素规范、文档附件、ICSR确认等核心内容，重点解答了HL7 nullFlavor使用、疫苗 多剂量记录、测试结果单位（如UCUM代码）等关键技术问题，并提供部分复杂场景的标准化处理方案。指南强调需结合地区实施要求，且XML文件需严格遵循ISO/HL7 27953-2标准。问答内容已纳入2023年10月更新的实施指南包，后续修订将通过ICH 官网发布。此外还发布了E2B(R3)的数据元素和信息规范文件及其附录 I(G)技术信息。
【药学研究与CMC】
7.29，【EMA】人用药中的亚硝胺杂质 - 欧洲药品监管网络的应对
在7月29发布的《人用药中的亚硝胺杂质 - 欧洲药品监管网络的应对》 中，EMA全面回顾了欧盟药品监管网络（EMRN）针对亚硝胺 杂质的监管历程。
亚硝胺已成全球性监管热点，从源头控制、过程质控到终产品限度控制 ，中美欧的监管方式大同小异，且互为补充。这份文件并非泛泛地罗列监管部门的工作，其中谈及审评方法、行业指南、近期认知更新等内容，值得我国药企关注。
随着对亚硝胺各方面的理解逐步加深，2020年以来EMA已将下列认知整合到指南文件中：
如果经过相当大的努力仍无法合成某个理论上的亚硝胺杂质，则可认为其实际不太可能形成，无需进行确认性检测。
存在多种药品规格时，允许基于最坏情况对某些规格进行检测，并在适当的情况下对结果进行外推。
同一种药品中存在多个亚硝胺杂质时，确保总体终生癌症风险不超过1/100000。这可以采用一种固定方法，为每种存在的亚硝胺设定固定限度，或者采取灵活方法，为每种亚硝胺指定AI限度，并附加一个额外的总亚硝胺限度。
随着对活性物质和制剂工艺相关风险因素的理解加深，允许在活性物质、其前体中间体或原材料中进行确认性检测，替代制剂检测，不过前提是检测物料下游不存在进一步的风险因素。通过类比和风险考量，可以在原材料、中间体 或活性物质中设定限度，以替代制剂限度。
随着更多数据的出现，对风险因素和根本原因进行了科学更新。
8.1，【FDA】MAPP 5015.13 Rev. 1 加速计划下药品的质量评估
FDA药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ，负责药学审评）更新内部政策和程序手册《MAPP 5015.13 Rev. 1 加速计划下药品的质量评估 》 R1版，并将其从内网转移至公共网络分享。
该文件的发布是为了履行《处方药用户费用法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA ）第七版承诺信中描述的化学、生产和控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls，CMC ）的一系列承诺，即对于某些申请内容（例如稳定性、验证策略、检查计划、生产工艺放大 等），在提交和审评时，FDA可能会行使一定的灵活性。
这份MAPP就是详细阐述这种灵活性，不仅用于内部审评人员，也给药企申请人参考。但灵活性的前提是，在产品批准时，申请人必须确保有质量合格的产品可用。此外，在考虑监管灵活性选项时，OPQ还将参考2024年12月发布的《严重疾病加急计划 - 药品和生物制品》 指南中的原则进行风险评估。
这份MAPP的更新，以及从内网转移至外网，令笔者联想到刚刚正式启动的“局长国家优先审评券”项目 。该项目声称能将符合条件的上市申请在1-2个月内审评审批，其加速方式之一，正是要求药企在最终申请前至少60天提交CMC部分，从而可以提前开始药学审评流程。
更多解读见专题文章《FDA 公开内部文件，为加速批准采取更灵活的药学审评》 。
本周 BE 指南：
识林会员可浏览“BE指南库” 。
【注册审评】
7.30，【FDA】FDA更新PDUFA等一系列2026年用户费用标准
据美媒PinkSheet统计，FDA在2026财年将收取的处方药、生物类似药 和仿制药 用户费用（PDUFA VII ，BsUFA III 和GDUFA III ）整体增长8.6%。这一增长主要源于FDA预计接收的原始申请数量增加，但与申办方的会议次数减少。
FDA采用多种公式设定用户费用，其估算过程需平衡诸多因素。FDA预计药品审评与研究中心（CDER）将接收127份原始新药上市申请（NDA） 或生物制品许可申请（BLA） ，相较于2024财年接收的115份有所增加。另一方面，尽管申请量上升，CDER预计与申办方的会议次数（包括书面回复）将从2024财年的4028次减少至2026财年的3843次。
与此同时，生物制品审评与研究中心（CBER）预计会议次数将从2024财年的923次增加至1001次，申请数量也将从12份增加至13份。但从总数看，FDA整体会议数量仍呈下降态势。
自特朗普政府上台以来，FDA因人员裁减和离职问题（就在7月29日，又一位CBER主任被迫离职），其履行用户费用项目下的会议及其他审评要求的能力受到质疑，部分肿瘤审评部门人员短缺问题较为突出。此外，由于卫生部（HHS）部长小肯尼迪对用户费用机制（UFA）持质疑态度，认为其使FDA过于依赖企业，引发业界对于下一期用户费用续签进程的担忧 。
新药费用整体上浮8.6%，仿制药ANDA 和原料药 DMF也上涨不少，分别是11.3%和7.9%，但生物类似药各项费用或者不变，或者大幅下降18.4%，其背景也许是生物类似药 竞争和替代仍然不足，而FDA（已经各国药监）都在想方设法给申办方减负。
多个UFA面临新的谈判，识林曾报道PDUFA VIII 和GDUFA IV 的启动会已经召开。FDA目前表露出的倾向是可能减少收费，从而降低所谓的“企业影响”，但也有苗头是针对外国企业收取更多费用，从而促进所谓“制造业回流”。
7.31，【FDA】FDA 通过将 ISTAND 确立为常规资格认证计划来推动药物研发创新
FDA宣布其创新药物开发试点项目：新药创新科学和技术方法（ISTAND）已正式转为永久性的药物开发工具（DDT）资格认证项目。
2020年11月启动的ISTAND试点为那些不符合现有FDA认证路径的新型DDT提供认证途径。DDT包括生物标志物 、临床结果评估等方法、材料或措施。经认证的DDT具有明确的特定用途，申请人可在药物开发项目中用于特定目的，从而加快药物试验进程并推动药物上市。鉴于ISTAND收到的申请数量众多，FDA其将转变为永久性项目，并且开发专门数据库 用于申请人筛选目前收到的DDT。
【生产质量】
7.28，【FDA】制药行业的质量管理举措：经济视角
FDA发布了一份不同寻常的文件，题为《制药行业的质量管理举措：经济视角》 。正当全球药企都在着力应付FDA的检查，甚至部分药企陷入一种“应试”乃至“警察抓小偷”的困局中时，FDA却提醒药企找回质量管理的初心。而且这初心不是道德口号，恰恰是管理层挂在嘴边的“降本增效”。文件回顾了质量管理在现代制造业中占据的核心地位，其起源可追溯至20世纪50年代。当时，质量管理在电子和汽车行业取得显著成就，推动了行业发展。质量管理专家基于这些成果，开发并推广了多种跨行业标准和奖项，如国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）的ISO 9000标准、欧洲质量管理基金会（European Foundation for Quality Management，EFQM）全球奖和波多里奇奖（Baldrige Award）。这些成熟的质量管理实践旨在提升企业利润，同时提供更优质的产品。但FDA注意到，许多药企对于质量管理似乎并未形成这种经济认知。
更多解读见专题文章《FDA 发文谈制药质量管理的经济价值》 。
8.1，【FDA】CPGM 7356.002F 原料药工艺检查
FDA更新合规项目手册《 CPGM 7356.002F 原料药工艺检查》 ，专门针对原料药（API） 生产设施的现场检查，涵盖了对API生产与分销各环节的全面监管，包括生产工艺、质量控制 、储存和分发等。该CPGM的上一版本 还是10年前。
FDA并不频繁更新CPGM，名义上也是给内部员工参考，但每次更新往往都引起业界关注。其内容大致相当于我国的“检查指南”和“检查管理办法细则”，兼顾技术和行政流程。此次更新API检查CPGM，与前不久备受关注的“宣布扩大对国外设施的突击检查” 政策导向似可结合起来看。站在厂区门口开展“突击检查”的FDA检查官们，必须遵循这份CPGM。
文件长达41页，涵盖了原料药（API ）生产设施检查合规项目的全面内容。
第一部分“背景”包括项目介绍、适用法规与指南、项目涵盖的API范围以及相关定义。
第二部分“实施”明确了检查的管理目标和指导，特别是包括如何选择检查地点、检查员、检查类型、系统、API以及企业档案类别（profile classes）。
第三部分“检查操作”详细阐述了检查方法、cGMP六大系统覆盖范围以及检查策略的准备。
第四部分“分析”涉及API的抽样检验。但FDA强调，一旦要对API设施采取监管行动，无需API样品检验数据的支持。
第五部分“监管和行政策略”描述了OAI和警告信的机制。
文件值得我国API厂全面细致地审读，更多解读见专题文章：《时隔十年，FDA 更新 API 生产检查合规指南》 。
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库” 和“483库” 。
【监管综合】
7.29，【FDA】CBER 主任，首席医学和科学官 Prasad 突然离职
7月29日，美卫生部发言人宣布FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad离职，距离其上任不过百日。上一任CBER主任Peter Marks于3月28日被迫离职 。
美媒分析此次离职事件部分源于过去一周右翼势力（也是特朗普坚定支持者）对他的强烈反对。此外，Prasad近期要求Sarepta暂停杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法Elevidys的所有销售也引发巨大争议。此前，该疗法被质疑导致多例死亡事件。7月28日，FDA 在Prasad离职前一天撤销了他的这一决定。
更多内容见专题文章《FDA CBER 主任，首席医学和科学官 Prasad 突然离职》 。
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适用岗位：
注册（RA） ：必读。需了解EMA关于芬戈莫德胶囊生物等效性的指南，以便在注册申请中符合要求。研发（R&D） ：必读。需根据生物等效性要求设计临床试验方案，确保产品开发符合EMA指南。QA ：必读。需监督生物等效性研究的执行，确保研究符合EMA指南和法规要求。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
QA（质量保证部门） 生产部门 研发部门 注册部门 药物警戒部门 工作建议 ：
QA：确保所有操作符合CGMP要求，进行定期的质量审核和回顾。 生产部门：遵循批准的生产工艺，确保关键步骤得到验证。 研发部门：在API开发阶段就要考虑到CGMP的要求。 注册部门：在提交文件时包含CGMP的相关信息，确保申报材料的准确性。 药物警戒部门：监控不良药品体验报告，确保符合监管要求。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
CGMP合规性 ：强调原料药生产必须遵循CGMP原则，确保产品质量、身份和纯度。检查类型 ：明确区分了全面检查和简化检查两种方式，根据企业的不同情况选择适当的检查方法。系统选择 ：在检查中应选择代表性的系统进行评估，确保检查结果能反映企业的整体CGMP合规状态。风险评估 ：检查应基于风险，考虑企业的合规历史、技术使用、标签和声称特性以及API的预期用途。监管/行政策略 ：对于发现的CGMP缺陷，应根据其严重性采取相应的监管或行政措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（必读）：应密切关注CGMP合规性，确保所有生产和质量控制活动符合最新规定。 注册（必读）：需了解注册要求的变化，特别是在API注册和上市后变更管理方面。 生产（必读）：应确保生产过程和控制符合CGMP要求，特别是在API生产的风险评估和控制策略方面。 研发（必读）：在API开发过程中，应考虑文件中提及的ICH指南和质量风险管理。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
注册（RA） ：需了解加速审批流程，以便为严重病症的新药和生物制品申请加速审批。研发（R&D） ：应关注加速审批标准，以指导研发方向和策略。临床（Clin） ：需掌握加速审批要求，以确保临床试验设计符合规定。市场（Mkt） ：了解加速审批流程，以便制定市场准入策略。工作建议：
RA ：审查加速审批的资格和要求，准备相应的申请文件。R&D ：根据加速审批标准调整研发计划，确保项目符合加速审批条件。Clin ：设计临床试验时，确保试验设计能够支持加速审批的要求。Mkt ：基于加速审批流程，规划产品的市场推广和准入策略。适用范围：
文件要点总结：
加速审批资格： 明确了药品和生物制品在严重病症治疗领域中，满足特定条件时可申请加速审批。审批流程优化： 强调了FDA对加速审批流程的优化，以提高审评效率。临床试验要求： 规定了为支持加速审批，临床试验设计和终点选择的具体要求。后续研究义务： 强调了获得加速批准后，企业需进行的后续研究以验证临床效益。沟通与合作： 鼓励企业与FDA在加速审批过程中进行积极的沟通和合作。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。需根据文件更新内部质量控制流程，确保符合FDA加速计划产品的质量评估要求。注册（RA） ：必读。负责将文件内容应用于新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的注册流程中，确保加速计划下的产品符合监管要求。研发（R&D） ：必读。在产品开发阶段，需考虑文件中提到的CMC挑战和监管灵活性选项，以加速产品上市。临床（Clinical） ：必读。在临床试验阶段，需与QA和RA合作，确保临床用药的质量和合规性。文件适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需了解2026财年FDA处方药用户费用的具体费率，以便在提交药品注册申请时准确计算和支付相关费用。财务（Finance） ：必读。负责预算和财务管理的同事需要了解费用变化，以确保公司财务规划的准确性。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
PV（药物警戒）：必读。需理解ICH E2B(R3)指南要求，确保个例安全性报告（ICSRs）的电子传输符合规定。 QA（质量保证）：必读。需监督ICSRs的电子传输流程，确保合规性。 注册：必读。需了解ICH E2B(R3)指南对注册申报的影响，确保申报资料符合要求。 工作建议：
PV：在收集和传输ICSRs时，严格按照ICH E2B(R3)指南要求，使用正确的数据元素和格式。对于缺失或未知的信息，合理使用nullFlavor值。 QA：定期审计ICSRs的电子传输流程，确保符合ICH E2B(R3)指南要求，及时发现并纠正偏差。 注册：在准备注册申报资料时，确保ICSRs的电子传输符合ICH E2B(R3)指南要求，避免因传输问题影响注册进度。 适用范围：
要点总结：
明确了ICH E2B(R3)数据元素的使用要求，如nullFlavor值的选择、数据长度和单位的表示等。 对于ICSRs的电子传输过程中的特殊情况，如药物由父亲服用导致的胎儿不良反应、疫苗多剂次接种等，提供了具体的填报指导。 强调了在ICSRs传输中，对于缺失或未知信息的处理原则，如使用合适的nullFlavor值、避免添加不适当的时间偏移等。 提供了ICSRs电子传输的确认交易、文档附件等其他相关要求。 鼓励制药公司、监管机构和供应商就实施相关问题向ICH E2B(R3)工作组提交问题，以促进指南的理解和应用。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
“注册”：必读。需理解WHO预认证要求，确保提交文件符合指南。 “临床”：必读。负责设计和执行生物等效性研究，确保研究符合WHO指南。 “QA”：必读。监督生产过程，确保产品质量符合WHO标准。 工作建议：
“注册”：在准备WHO预认证文件时，参照本指南确保所有要求得到满足。 “临床”：设计生物等效性研究时，遵循单剂量交叉设计，考虑食物影响，并在空腹和高脂饮食条件下进行研究。 “QA”：监控生产过程，确保产品质量，特别是在不同饮食条件下的生物等效性。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
注册 ：必读，需理解WHO预认证要求，确保提交文件符合指南。临床 ：必读，设计生物等效性研究时需遵循指南，确保研究合规。研发 ：必读，了解洛匹那韦/利托那韦的药代动力学特性，指导制剂开发。适用范围 ：
要点总结 ：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
PQT/MED（WHO预认证团队）：必读。需根据本指南调整产品档案开发流程，并确保生物等效性研究符合WHO要求。 QA（质量保证）：必读。确保生产过程和产品质量符合WHO指南。 注册：必读。在提交WHO预认证时，需参考本指南准备相关文件和数据。 研发：必读。根据指南设计利托那韦生物等效性研究，优化产品配方和生产工艺。 适用范围：
文件要点总结：
利托那韦的药代动力学特点：口服后3-4小时达到血浆峰浓度，主要经CYP3A4代谢，表现出非线性药代动力学，消除半衰期约5-6小时，食物轻微降低其生物利用度。 生物等效性研究设计指导：推荐单剂量交叉设计，使用最高规格片剂或25mg规格颗粒剂。需在空腹和高脂餐后条件下分别开展生物等效性研究。健康志愿者可作为受试者，无需纳入患者。 评估生物等效性：以利托那韦母药浓度反映产品质量，基于母药的Cmax和AUC0-t参数评估生物等效性。样本量计算可参考利托那韦的个体内变异性。洗脱期7天足够。血样采集应密集覆盖给药后前5小时，无需超过36小时。LC-MS/MS方法可用于测定利托那韦浓度。统计分析应满足AUC0-t和Cmax的90%置信区间在80.00-125.00%范围内的标准。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
