首页 > 资讯 > FDA 将连开三天专家会，审查是否撤销三个PD-1 L1的六个加速批准适应症

出自识林

2021-03-13

美国 FDA 定于 4 月 27 日至 29 日举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症的未来。

面临保留还是撤销选择的包括：Genentech 的 PD-L1 抑制剂 Tecentriq（阿替利珠单抗）的两个适应症；默沙东的 PD-1 抑制剂 Keytruda（帕博利珠单抗）的三个适应症；以及百时美施贵宝（BMS）的 PD-1 抑制剂 Opdivo（纳武利尤单抗）。适应症包括未能通过确证性试验证实其临床获益的乳腺癌、尿路上皮癌、胃癌和肝细胞癌。

FDA 在宣布专家会的《联邦公报》通告中表示，此次会议是由肿瘤卓越中心要求召开的，是其“对整个行业范围肿瘤产品方面确证性试验未证实临床获益的加速审批的评估”的一部分。专家委员会将考虑与这些重新审查的加速审批适应症相关的可用治疗产品的现状，讨论是否应在产品标签上保留这些适应症，以及是否需要开展其它试验。

专家会将讨论的加速审批适应症

专家会通告提供了到目前为止有关 OCE 采取行动清理 PD-1/L-1 类肿瘤药标签适应症计划的最为公开的信息。昨日识林介绍了在 OCE 对加速批准适应症的审查过程中，制药商已自愿撤销四个适应症。【FDA 正广泛审查加速审批程序，已撤销四个癌症适应症 2021/03/12】FDA 在宣布专家会的通告中表示，“自加速审批计划创立以来，包括这四个适应症的撤销在内，仅 6% 的肿瘤适应症加速批准被撤销。”

而召集有关六个适应症的专家会的决定表明，要么是证据接近临界值 FDA 难以决策，要么是申办人不同意 FDA 进行额外研究或撤销适应症的意见。

OCE 主任 Richard Pazdur 在 FDA 的新闻稿中表示，“我们致力于确保加速审批计划的可靠性，该计划旨在尽快为有未竟医疗需求的患者提供安全有效的药物。如果确证性试验不能证实临床获益，则必须重新评估以确定是否应撤销批准。”

Pazdur 表示，ODAC 专家会为 FDA 的外部肿瘤学专家和癌症患者提供了与 FDA 分享意见和观点的机会。“在这次专家会之后，我们的工作人员将考虑专家的意见，并将就对每个适应症的继续批准做出最终决定。”

企业反应

Genentech 表示，像 Tecentriq 这样的检查点抑制剂继续在多种癌症类型中显示出获益，并已对许多患者产生了变革性作用。“我们仍致力于遵循科学知识，更好地了解癌症，包括哪些患者可能会从免疫疗法中获益最大。我们期待与 FDA 继续合作，并于专家委员会进行讨论。”

默沙东表示，Keytruda“解决了许多晚期膀胱癌、肝癌和胃癌患者的重大未竟医疗需求，我们期待与 ODAC 对话，并希望与 FDA 合作审查这三种适应症的加速批准。”

BMS 表示，尽管近年来肝细胞癌治疗领域有所发展，Opdivo 仍然在解决未竟的医疗需求，公司很高兴有机会与专家委员会进行更深入的讨论。

早该如此

FDA 的加速审批路径使药物可以根据合理的可能预测临床获益的替代或中间临床终点进入市场，从而使患者可以更早地获得治疗严重疾病的方法。但是，在该计划下推向市场的药物和适应症，其确证性试验要么未及时进行，要么未能证实其临床获益。FDA 不能单方面将加速批准的药品从市场上撤销，而寻求这类撤销是一个极其费时和繁琐的过程，尤其是在申办人反对撤销的情况下。

在最近对四个 PD-1/L-1 适应症的撤销之前，FDA 曾撤销了 10 个加速批准药物或适应症，原因是未能完成上市后试验或无法确认临床获益。其中只有 Genentech 的 Avastin（贝伐单抗）的乳腺癌适应症，在申办人根据加速批准监管程序下要求公开听证，FDA 在听证会后发布了长达 69 页的局长裁定来阐明 FDA 科学决策的程序、准则及考量。

最近，药品审评与研究中心（CDER）提议撤销对 AMAG 公司的早产预防药 Makena 的加速批准。但申办人表示反对，并要求举行公开听证。【从最新加速审批撤销提议看 FDA 对程序完整性的解释 2020/10/07】

在确证性试验失败后，加速审批药物或适应症有时仍可在市场上保留数年【周末杂谈：加速批准与缓慢撤销 2020/10/18】，这引起了一些学者和消费者团队对这一路径的严厉批评。

哈佛医学院医学教授 Aaron Kesselheim 表示，“我认为早就应该进行此类审查了，我认为最终这些审查会提高消费者的信心，相信加速批准计划会按原定的设想运行。”Kesselheim 曾发表过几篇批评 FDA 对加速审批计划的使用的论文。他建议 FDA 对批准后没有及时开展确证性试验的制药商执行罚款。[1] 他还参与合作进行一项研究，发现在五年内获得加速批准的药物确证性试验中，只有大约一半在批准后的三年内完成，而且许多试验都依赖替代指标而不是临床终点。[2]

Kesselheim 表示，“加速审批路径是非常重要的路径，因为在存在未竟医疗需求的情况下，根据极其微弱的替代措施，可以为药品批准标准提供很大的灵活性。但是，根据设想的计划，在药品获得加速批准后，应该进行一项严格的试验，以测试具有临床意义的终点。而如果该试验失败或显示出重要的安全性问题，则应取消加速批准。”

尽管 OCE 对加速审批的重新评估仅限于抗癌药，但 Kesselheim 表示，无论治疗领域如何，根据该路径持续获批的药物和适应症均应成为 FDA 更严格审查的重点。Kesselheim 表示，“本来的交换条件就是更快地进入市场，以换取批准后进行严格研究并及时对获批适应症进行重新审查。这是整个一揽子计划，你不能只要一半不要另一半。”

国家卫生研究中心主席 Diana Zuckerman 表示，ODAC 关于加速审批的会议早就应该进行了。但 Zuckerman 表示，不清楚为什么专家会“将重点放在针对癌症药物的具体适应症上，而不是审查多年来在创纪录的时间内匆忙得出如此多批准，而在明确表明治疗无效后在撤销或取消批准方面存在延迟的政策本身。”尽管如果最终撤销批准，加速审批程序可能被认为是“有效”的，但撤销批准方面的延迟是无可辩驳的。Zuckerman 表示，“FDA 需要提高其癌症治疗药的批准标准，并在数据支持的情况下更紧急地逆转错误的决策。”

癌症研究之友（Friends of Cancer Research）机构总裁兼首席执行官 Jeff Allen 表示，ODAC 会议“是公开讨论有关已通过加速审批路径获批的产品的后续安全性和获益的现有证据的良机。在某些情况下，科学发展之迅猛，治疗整体图景可能发生变化。因此，重要的是定期检查在当前情况下获得加速批准的药物的状态。我认为，从长远来看，这可以帮助进一步加强该计划。”

应 Pazdur 的请求，癌症研究之友曾召集了一个多方利益相关者的工作组，重新审视加速审批路径。工作组建议，围绕获益/风险结构而不是替代终点重新建构批准，并要求申办人重新申请继续批准，而不是将把未能确证临床获益的药品撤出市场的责任推给 FDA。

[1] Gellad, W. F., & Kesselheim, A. S. (2017). Accelerated approval and expensive drugs-a challenging combination. The New England journal of medicine, 376(21), 2001-2004.doi: 10.1056/NEJMp1700446
[2] Naci H, Smalley KR, Kesselheim AS. Characteristics of Preapproval and Postapproval Studies for Drugs Granted Accelerated Approval by the US Food and Drug Administration. JAMA. 2017 Aug 15;318(7):626-636. doi: 10.1001/jama.2017.9415. PMID: 28810023; PMCID: PMC5817559.

作者：识林-蓝杉
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