首页 > 资讯 > 从三天 PD-1 L1 专家会看加速审批未来和专家与监管者态度

出自识林

2021-05-04

美国 FDA 对三个 PD-1/L1 药物的六个加速审批适应症持续三天的专家会审已经结束，尽管肿瘤药咨询委员会（ODAC）的投票表明某些检查点抑制剂的适应症可能很快会从产品标签中删除，但加速审批监管途径本身的地位并未受到威胁。

PD-1/L1 抑制剂的申办人在 4 月 27 日至 29 日的专家会上成功守住了六个加速批准适应症中的四个。具体投票结果如下：

尽管所有接受审查的适应症的命运仍有待观察，但肿瘤产品申办人以及其他治疗领域的申办人可以从此次史无前例的专家会提供中建议中获益。

加速审批是可行的，但审查可能会更加公开

ODAC 对每种适应症的审查都以 FDA 肿瘤卓越中心医学肿瘤学负责人 Julia Beaver 对加速审批计划的概述开始。她讨论了监管背景以及加速审批在肿瘤学领域的广泛使用。截至 1 月 1 日，共有 151 个肿瘤产品加速批准，其中 49%（74 个）已转化为常规批准。

Beaver 表示，“FDA 和肿瘤卓越中心持续评估加速批准计划，以确保维持对患者的获益，并在未来增加透明度，我们可能会更定期地继续公开讨论这些评估。”Beaver 的评论暗示，ODAC 对悬而未决的加速批准适应症的审查可能会成为常规事件，或许会每年一次，并扩大到检查点抑制剂类别之外。这种类型的年度专家会有一些先例，例如，ODAC 儿科小组委员会通常每年开一次会，讨论儿科肿瘤治疗药品开发中的一般性或特定于产品的问题。

没有迹象表明肿瘤审评办公室计划撤销对加快路径的使用，并且 ODAC 成员既没有重新审查 FDA 整体上使用加速审批机制的情况，也没有对最初对所讨论适应症的批准机制的恰当性进行审查。而这可能也源于 FDA 对会议问题的特意设计。FDA，尤其是肿瘤办公室一直坚决捍卫对加速审批的使用，经常表示在该途径下撤销的适应症只占很小一部分，表明该计划是有效的。

在实际投票决定是否应在继续进行其它研究之前保留适应症之前，ODAC 成员几乎没有讨论一般性或特定于产品的问题。不知这是 FDA 特意为之，还是在三天内审查六种适应症的时间过于紧迫所致。这次会议更像是一系列快速审查，在公开听证或澄清每种适应症的问题后，专家小组成员立即投票，而彼此之间没有一般性的讨论和辩论。

OCE 主任的强势意见

专家组投票否定的两个适应症：默沙东的 PD-1 抑制剂 Keytruda（帕博利珠单抗）三线胃癌适应症和 BMS 的 PD-1 抑制剂 Opdivo（纳武利尤单抗）二线肝细胞癌适应症。OCE 主任 Richard Pazdur 在这两个适应症上立场明确。对于 Keytruda，Pazdur 表示，鉴于最新批准的检查点抑制剂已在一线药物中显示出生存期优势，因此三线适应症现在不会再得到加速批准。

Pazdur 还展示了他在公开会议上让申办人如坐针毡的技巧。默沙东及其顾问认为，取消三线适应症可能为时过早，因为一些医学肿瘤学家可能不知道最近在一线治疗中批准的一些免疫疗法。但 Pazdur 在回答此问题时表达了他对制药公司营销部门在传播最近批准信息方面的能力和效率的“坚定信心”。Pazdur 还指出，当适应症或药物从市场上撤出时，扩展访问计划和治疗协议的使用已经成为当前正在接受治疗的患者的过渡工具。

另外，他还指出，检查点抑制剂的申办人最近已经自愿撤销了其它四个未获得临床获益的加速批准适应症。【FDA 正广泛审查加速审批程序，已撤销四个癌症适应症 2021/03/12】“我们已经与所有这些公司就撤销进行了讨论，并确保药物的持续供应。这些公司正在加紧努力，以确保即使撤销适应症，患者也可以及时获得这些药物。”

在对 Opdivo 的肝细胞癌适应症进行审查时，Pazdur 对申办人的论点表示质疑。申办人表示，因为一些患者不能同时使用纳武利尤单抗和伊匹单抗（BMS 的 Yervoy），因此应维持该适应症。该组合在相同的二线治疗方案中获得加速批准，其应答率是单药纳武利尤单抗治疗率的两倍。Pazdur 一再向 BMS 提出挑战，要求其提供数据显示纳武利尤单抗在无法使用伊匹单抗的患者亚组中的疗效。申办人承认没有这样的数据。

FDA 大多数情况下坚持统计数据

FDA 在查看已完成的确证性试验时，注意力主要集中在缺乏统计成功方面。而专家会成员更愿意超越 p 值，查看他们认为令人鼓舞的趋势。但是 FDA 审评人员反复提醒，由于采用了分层统计检验方案，因此是基于探索性的分析。

由于愿意超越狭窄的统计失误来审查数据，ODAC 成员显示出不愿意从患者那里剥夺治疗选择，即使获益程度尚不清楚，或可能仅适用于一小部分患者。ODAC 成员不止一次谈到在各种治疗环境中的患者从免疫疗法中得到的临床获益。

确证性试验设计可能带来问题

确证性试验通常是在与获得加速批准的适应症不同的治疗方案、患者人群或治疗方案上进行。部分是由于，一旦一个适应症出现在标签上，就无法进行相同使用的随机对照研究。FDA 肿瘤学 1 处主任 Laleh Amiri-Kordestani 表示，“为确证获益，我们并不总是要求试验与初始适应症完全相同，可以是附加设计，可以是替代设计，也可以是不同的设置，只有可以基本隔离疗效并证明获益即可。”【PD-1 L1专家审查第二天：K药和T药膀胱癌适应症前景大不相同 2021/04/30】

但是，如果最初商定的试验不能确证临床获益，申办人（和 FDA）可能会查看其它正在进行的研究。当其它试验的设置相差甚远且可能与原始适应症没有多大关系时（例如，新辅助治疗与三线治疗或联合治疗与单药治疗相比）就可能会有问题。

就 Keytruda 三线胃癌适应症而言，默沙东正在进行的对帕博利珠单抗联合治疗的随机研究可能无法证实 PD-1 抑制剂在其目前的单药疗法适应症中的临床获益。

治疗图景变化不利于悬而未决的适应症

FDA 明确表示，自产品加速批准以来治疗领域发生重大变化，并且如果尚未确证临床获益，应重新审查最初的批准。【FDA 将连开三天专家会，审查是否撤销三个PD-1 L1的六个加速批准适应症 2021/03/13】近期在胃癌和肝细胞癌早期治疗中获得批准的免疫疗法影响了对 Keytruda 和 Opdivo 的负面评价。

如果一开始没成功，快速开展 B 试验

当最初商定的研究未能确证临床获益并且申办人不得不寻求其它选择时，如果试验读数在一到两年而不是三到四年内，则 ODAC 专家组成员更倾向于保留适应症。

作者：识林-蓝杉
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