首页 > 资讯 > 从最新加速审批撤销提议看 FDA 对程序完整性的解释

出自识林

2020-10-07

美国 FDA 于 10 月 5 日提议撤销对 AMAG 制药公司早产预防药物 Makena（己酸羟孕酮）的批准，原因是上市后确证性试验失败以及加速审批程序的完整性。

FDA 药品审评与研究中心（CDER）表示，作为加速审批的条件所要求的确证性研究未能证实其临床获益，并且未证明 Makena 在其使用条件下的有效性。在撤销 Makena 加速审批的提议中，FDA 还援引了“法定和监管标准”之外的“其它考虑因素”，包括需要能够撤销未证明临床疗效的药物，以确保加速审批路径不会作为较低的批准标准。

Makena 于九年半前（2011 年 2 月）在加速审批路径下获批，具有复杂的监管和公司历史，审评期间申请曾转手多个申办人，历经三轮 FDA 审评，两次咨询委员会会议。

FDA 撤销 Makena 批准的提议是在加速审批药品方面很少采取的监管步骤。Genentech 的 Avastin（贝伐单抗）是唯一经过加速审批撤销听证程序的药物。在听证后，FDA 发布了长达 69 页的局长裁定来阐明 FDA 科学决策的程序、准则及考量。关于撤销批准 Avastin 乳腺癌适应症的提案局长裁定中英文内容点击此处查看。

华盛顿大学法律副教授 Rachel Sachs 表示，“这是一个不寻常的案例，FDA 要求制药商在其确证性试验未能证实其临床获益后将加速审批的药品从市场上撤销。然而，遗憾的是，对于企业而言，未能完成相关试验或难以确证临床获益是很普遍的，而这些产品通常仍在市场上销售。”

如果将 Makena 撤出市场，意味着失去了在美国获批的唯一可降低早产复发风险的药物。在最终决定是否撤销之前，FDA 建议医护人员与患者讨论 Makena 的获益、风险和不确定性以决定是否使用该药。FDA 表示，“我们打算与产科、新生儿护理和临床试验试验设计专家举行会议，讨论如何促进开发有效和安全的药物来治疗早产。”

确证性试验

Makena 于 2011 年根据美国国立卫生研究院的一项研究结果（试验002，也称 Meis 试验）获得加速批准。在该研究中，乙酸羟孕酮（也称为 HPC 或 17P）减少了妊娠期 <37 周的女性生产比例（替代终点）。

确证性 PROLONG 试验（试验 003）于 2009 年 10 月就开始招募患者，但用了五年的时间（2014 年）才招募了一半的患者，直到 2018 年才完成患者招募。AMAG 公司于 2019 年 10 月对骨、生殖和泌尿科药物咨询委员会表示，确证性试验之所以花费如此之久是因为加速批准的药品供应在一定程度上给患者招募带来了负面影响。

PROLONG 研究未能证明其主要共同终点（妊娠 35 周之前分娩，以及新生儿发病/死亡率综合指数）具有统计学上的显著获益。2019 年 10 月，咨询委员会一致同意试验 003 未能证实其临床获益，其中 9 名委员会小组成员投票赞成撤销加速批准，7 名小组成员投票认为可以将该药留在市场上，但需要进行新的确证性试验。

FDA 在发给 AMAG 和仿制药商的关于听证机会的通知（notice of opportunity for hearing，NOOH）中表示，“我们得出的结论是，试验 003 无法确证 Makena 对于降低具有单胎自发性早产病史的单胎妊娠女性早产风险的临床获益。”这满足了在加速审批法规下加快撤销批准的条件。

FDA 进一步得出结论，认为 Makena 未被证明有效。“尽管试验 002 达到了其替代终点，但较大的试验 003 明确失败了，既没有证明对新生儿结局的获益，也没有证明对早产率的治疗效果，这使我们得出结论，未证明 Makena 在改善新生儿结局或减少早产女性比例方面的有效性。”FDA 表示，“如果在 Makena 寻求批准的新药申请（NDA）中同时提交了试验 002 和试验 003 的矛盾结论，我们将得出结论，没有实质性证据表明 Makena 可以降低复发性早产的风险。”

另外，FDA 还回应了 AMAG 关于招募患者的说法，AMAG 表示，因在 PROLONG 中招募高危美国患者的能力有限，因此申办人被迫在国外招募大多数受试者，而这些美国之外的患者对于复发性早产有着与原始 Meis 试验中受试者不同的基线风险。

FDA 表示，“试验 002 和试验 003 在地区（试验002仅在美国，而试验003是国际试验），黑人女性的比例方面有所不同（试验002中的59%，试验003中的7%），以及其它人口统计和社会经济因素使得与试验003相比，试验002的研究人群具有更高的复发性早产风险。”

FDA 表示，“我们按地区、种族和其他两个试验之间的差异可能对研究结局重要的个体风险因素进行了探索性亚组分析，以探讨这些差异是否可以解释试验002和试验003之间的不同结果。这些分析没有显示，甚至没有趋势表明，Makena 改善了美国或美国以外的，黑人或非黑人，有或者没有其它风险因素（例如，拥有一次或多次先发性自发单胎早产）的女性的新生儿结局或降低复发性早产的风险。”

其它原因

FDA 没有将其撤销 Makena 加速批准的理由仅限于失败的确证性试验以及药品预期用途的有效性证据缺乏。FDA 还提出了支持撤销的“其它原因”。FDA 表示，“首先，也是最重要的，只有获批药品的持续可用性所带来的获益大于风险，才应允许其留在市场上。当上市后临床研究未能确证临床获益时，支持产品初始批准的获益/风险评价将发生重大变化；一旦发生这种情况，加快撤销通常符合公共利益。”

FDA 指出，Makena 的潜在风险包括血栓栓塞性疾病、过敏反应、葡萄糖耐受降低、可能会加重孕产妇病症（例如先兆子痫）的体液潴留、抑郁症和注射部位不良反应。“除了虚假的希望、花销和额外的医疗使用之外，使接收治疗的孕妇遭受这些伤害的风险超过了 Makena 未经证实的受益。”

此外，FDA 表示，撤销“维持了加速审批的监管完整性”。尽管加速审批是一种加快监管路径，但这并不会改变药品的批准标准。“为使加速审批计划发挥作用，而不是作为较低的批准标准，当 FDA 根据对数据的仔细分析确定确证性试验未能证实临床获益时，或者当 FDA 考虑到所有可用数据，不再认为该产品已被证明对其批准的适应症有效时，FDA 必须能够撤销批准。”

撤销程序

AMAG 可以在收到 FDA 的 NOOH 后 15 天内提出书面听证请求。如果不这样做，申办人将放弃其听证机会。如果 AMAG 及时提出听证请求，还必须在收到 NOOH 的 30 天内提交数据、信息和分析，证明存在实质性事实存在真实和实质性问题。“如果提交的数据、信息和分析表面上看来没有实质性事实的真实和实质性问题，或者如果未提供所需的数据、信息和分析，则将不会许可听证请求。”NOOH 还邀请五个简化新药申请（ANDA）持有人就通知提交书面评论。

如果 AMAG 请求听证，FDA 局长将决定是否许可该请求，如果许可，将进行听证，之后局长将决定是否撤销批准。NOOH 表示，“此过程可能需要数月的时间。在这段时间内，Makena 和获批的 Makena 仿制药将继续留在市场上，直到局长对这些产品做出最终裁定为止。”就 Avastin 而言，听证程序距离 CDER 在 2010 年 12 月宣布提议撤销乳腺癌适应症的时间为 11 个月。

AMAG 是否会要求听证还有待观察，AMAG 在最新的新闻稿中表示，公司正在评估其所有的选择。AMAG 表示，临床数据的整体支持了 Makena 持续正面的获益风险特征。AMAG 首席执行官 Scott Myers 在新闻稿中表示，“我们不同意 FDA 撤销 Makena 的提议，但没有机会与他们开会讨论在生成更多有效性数据的同时保留患者获得 FDA 批准的唯一治疗选择的机会。”AMAG 曾于今年 8 月份告诉投资人，已向 FDA 提交了一份提案，以生成有关 Makena 的更多数据。

作者：识林-椒
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