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不是下一个“亚硝胺”，FDA 通报苯污染问题影响有限
出自识林
不是下一个“亚硝胺”，FDA 通报苯污染问题影响有限
2025-03-21
近日，FDA发布了一份关于苯甲酸过氧化物痤疮产品中苯污染的检测报告。报告显示绝大多数产品苯含量未检出或处于极低水平，部分企业已自愿召回，消费者无需对已购买的产品过度担忧。
该报告是回应一年前独立检测机构Valisure的报告和请愿。一手推动严控“亚硝胺”的第三方检测组织Valisure 曾在 2024 年 3 月 5 日向 FDA 提交的请愿书中声称，在高于建议温度下贮存的含过氧化苯甲酰的痤疮产品会产生苯（一种已知的致癌物质）杂质，某些情况下还会释放苯气体并可能“造成吸入暴露”。当时就有业界人士担忧“苯”也许将成为下一个“亚硝胺”。
除了做研究，FDA还更新了苯的安全性问答页面
在对95种痤疮产品进行检测后，FDA的独立检测结果显示，仅有少数产品被检测出苯含量超标，超过90%的产品苯污染的情况远比第三方报告所描述的要轻微。仅有6种产品被检测出苯含量超标。此外，另一款痤疮产品——Zapzyt痤疮治疗凝胶的制造商也因自身检测发现苯含量超标而自愿召回该产品。
FDA强调，此次召回仅限于零售层面，即要求零售商从货架和在线市场中移除相关产品，但并未要求消费者对已购买的产品采取特别措施。FDA指出，即使长期使用这些产品，因苯暴露而患癌的风险仍然非常低。此外，FDA建议消费者检查手中的产品，若发现已过期，应立即丢弃。
FDA还同步更新了药品中苯污染的常见问题解答（FAQ）。除了科普苯的风险，FDA表示，苯在药品中的污染并非新问题。尽管苯通常不用于药品生产，但某些药品成分（如增稠剂、喷雾推进剂等）可能含有苯。FDA已要求美国药典（USP）删除允许苯含量超标的某些增稠剂条目，并推动制药行业逐步淘汰这些成分。此外，FDA还发布了相关指南，指导制药公司在使用可能含苯的成分时进行必要的检测，并提交相关文件以支持药品的重新配方。
FDA要求制药公司应避免在药品生产中使用苯，并对可能受污染的药品批次进行检测。如果检测结果显示苯含量超过2ppm（百万分之二），则不应放行。
对第三方检测机构的批评
尽管措辞谨慎，但FDA还是对第三方检测机构提出了批评。
在报告的最后，FDA指出，部分第三方实验室在检测方法的选择和验证上存在不足，可能导致检测结果不可靠。此外，第三方检测机构在发布检测结果时，应充分考虑结果的科学性和对公众的影响，避免因不准确的信息引发社会恐慌。
FDA还重申了其对第三方检测机构的政策要求，建议相关机构参考ICH《Q2(R2)分析方法验证指南》和FDA《药品和生物制品分析方法验证指南》。字里行间，似在提醒业界某些第三方结果可能不符合基本的法规指南要求。回想2022年，FDA还给Valisure发出一封无标题信，指出该机构未能遵守《药品供应链安全法案》（DSCSA），并且公司的分析检测实验室存在“方法学缺陷”。
此外，FDA还引用了美国药典（USP）发布的白皮书《未经验证的检测方法导致误导性结果》，白皮书措辞更为尖锐，对药品质量检测中使用未经验证的检测方法提出了严厉警告。白皮书正是以Valisure公司为例，详细剖析了未经验证的检测方法可能带来的问题。Valisure曾声称在多种常用药品中检测出潜在致癌物亚硝胺，引发了媒体和公众的广泛关注。然而，FDA的后续调查发现Valisure的检测方法存在严重缺陷，可能导致样品热降解导致产生亚硝胺，而这种现象在正常用药条件下并不存在。这一发现凸显了正交验证方法的重要性，即通过不同技术手段对同一结果进行双重验证，以确保检测结果真实可靠。除了Valisure的案例，白皮书还提到了1993年“美国诉Barr实验室”一案。Barr实验室因未能遵循严格的检测方法验证流程，被FDA采取监管措施。这一案例最终推动了整个药品开发行业对检测方法和过程验证的法律要求，成为药品质量检测领域的重要里程碑。
不过业界还是可以预期Valisure仍将继续活跃，紧盯FDA和药企。2023年8月，美国国防部选择了Valisure 对供应给国防部的药品进行质量评级。而2024年5月，Valisure 还针对葛兰素史克（GSK）关于其胃灼热药物 Zantac（善胃得，雷尼替丁） 提起诉讼，该诉讼最初于 2019 年提起，指控 GSK在以下方面欺骗联邦政府：以善胃得品牌出售的雷尼替丁不稳定并会降解为强效人类致癌物。据路透社报道，尽管在全国范围内达成了几项和解协议，GSK 仍面临数千起诉讼，分析师最初估计这些诉讼将花费约 50 亿美元来和解，不过首次审判就被芝加哥陪审团驳回。
识林-实木
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法规指南解读：FDA药品和生物制品分析程序和方法验证 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）：确保分析程序和方法验证的合规性。
- 分析研发（研发）：开发和优化分析方法。
- 注册（注册）：准备和提交分析程序和方法验证数据。
- 生产（生产）：在生产过程中应用验证的分析方法。
工作建议： - QA：监控分析方法验证过程，确保符合FDA指南。
- 研发：基于指南进行方法开发，确保方法的适用性和准确性。
- 注册：在提交文件中包含完整的分析方法验证数据和相关信息。
- 生产：按照验证的分析方法进行产品质量检测。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的分析方法验证，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于在美国进行药品注册的大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 要点总结： - 分析方法验证重要性：强调了分析方法验证的必要性，以确保药品和生物制品的质量、纯度和效力。
- 验证特性：明确了特异性、线性、准确度、精密度、范围、定量限和检测限等验证特性的定义和应用。
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- 药典方法的适用性确认：讨论了如何验证药典方法在实际使用条件下的适用性，包括验证协议的制定。
- 生命周期管理：强调了在产品生命周期中对分析方法进行持续评估和管理的重要性，包括再验证、方法比较研究和变更报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：必须熟悉本指南，确保质量控制流程符合FDA要求，监督产品质量测试和文件提交。
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- 注册（Regulatory Affairs）：负责理解并应用本指南，准备和提交必要的文件给FDA，包括CBE-30补充和PAS。
- 研发（R&D）：在产品配方变更时，根据本指南进行必要的化学、制造控制和生物等效性研究。
适用范围：
本文适用于化学药品，包括新药申请（NDAs）和仿制药申请（ANDAs），以及市场上的其他药品，如非处方药品。涉及的药品类型包括局部应用的液体和半固体剂型（如霜剂、凝胶、洗剂、软膏）、即释固体口服剂型、缓释固体口服剂型和口服悬浮剂。适用于美国FDA监管下的药品。 文件要点总结：
FDA发布的这份指南旨在指导申请人和制造商如何重新配方含有用苯生产的卡波姆的药品。由于某些USP卡波姆专论允许的苯含量不可接受，FDA已要求USP删除这些专论，并建议制造商避免使用这些卡波姆。指南强调，制造商应选择不使用苯制造且化学组成和物理性质相似的卡波姆替代品。在重新配方过程中，需要考虑化学、生产控制、体外释放或溶解测试以及体内生物等效性文档。对于申请者和制造商，指南还推荐了适当的提交类型，以通知FDA此类变更。 指南中明确指出，任何重新配方的药品都需要进行关键质量属性测试，包括物理化学和结构特征的比较，以及在某些情况下，根据SUPAC指南原则确定的剂型、给药途径、预期用途和变更范围/水平，可能需要额外的生物等效性研究。对于不同的剂型，如半固体剂型、即释固体口服剂型、缓释固体口服剂型和口服悬浮剂，指南提供了具体的测试文档和提交类型的建议。所有剂型都需要记录放行测试、批记录、稳定性数据和溶解/体外释放测试（如适用）。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。
- R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。
- QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。
- 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析程序验证，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用机构包括生物科技公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。发布机构为国际协调会议（ICH）。 文件要点总结： - 分析方法验证目的：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。
- 验证研究设计：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。
- 生命周期中的验证：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。
- 报告范围：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。
- 稳健性评估：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
