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欧美业界推动质谱方法进 QC，多属性检测日趋成熟
出自识林
欧美业界推动质谱方法进 QC，多属性检测日趋成熟
2025-03-21
欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）制造与质量专家小组（MQEG）将在2025年继续推动基于质谱（MS）的多属性方法（MAM）进入QC实验室、作为常规质量控制工具。EFPIA认为，ICH Q14分析方法开发指南为MAM的部署提供了有力支持，使其在质量控制中的应用更具可行性和规范性。
MAM技术：从研发到质量控制的转变
2024年10月加州分离科学协会（CASSS）欧洲CMC战略论坛上，UCB分析科学负责人Annick Gervais就曾报告称，MAM技术不仅能够满足ICH Q8“质量源于设计”的要求，还能为产品质量和工艺理解提供更深入的支持。
Gervais介绍，多属性方法（MAM）是一种基于质谱（MS）的先进分析技术，其工作流程主要基于液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，其核心是通过肽图谱分析实现对生物制药产品的全面表征。首先，治疗性蛋白通过适当的内切蛋白酶进行消化，然后进行LC-MS/MS分析。分析过程中，会收集并建立肽段库，记录每个肽段的保留时间和分子质量。肽段库的建立是MAM技术的基础，它为后续的样品分析提供了参考标准。肽段库不仅在产品开发初期建立，还会在稳定性研究和强制降解研究中不断丰富。这些研究数据能够帮助识别和表征潜在的质量属性变化，为后续的QC分析提供更全面的参考。
在常规QC检验中，样品同样经过内切蛋白酶消化，并通过LC-MS进行分析。此时，分析结果会与肽段库中的数据进行匹配，从而识别和定量样品中的关键质量属性。此外，MAM技术还具备新峰检测（NPD）功能，能够实时监测样品中可能出现的新成分或杂质。MAM技术的一个显著优势是数据的可回溯性。一旦数据被采集，即使在后续开发过程中发现了新的关键质量属性，也可以重新分析历史数据，评估这些新属性的变化趋势。这种灵活性为产品的全生命周期管理提供了有力支持。
EFPIA的MAM倡议
EFPIA的MAM倡议始于2021年，旨在推动MAM技术在全球范围内的接受和应用。该倡议汇集了来自16家制药公司的24名代表，目标是将MAM作为QC工具引入生物制药的放行和稳定性测试中，并逐步取代传统的多种QC方法。
在过去三年，Gervais所在的研究团队已经发布了三篇关于MAM的论文，并与欧洲药品管理局（EMA）生物制品工作组（BWP）和欧洲药品质量管理局（EDQM）进行了多次互动，不仅促进了MAM技术的推广，还推动了相关监管指南的修订。例如，EDQM正在考虑将MAM的原理和应用纳入未来欧洲药典第2.2.43章（质谱）的修订中。
此外，EFPIA还为ICH Q14指南的培训材料提供了案例研究，展示了如何通过单一MAM方法测量三个CQA，从而简化分析流程并提高质量控制的效率。
FDA与USP的行动
在2024年9月的加州分离科学协会（CASSS）质谱研讨会上，来自FDA和美国药典（USP）的专家深入探讨了多属性方法（MAM）在生物制药质量控制中的应用前景。
FDA化学家Jinhui Zhang在研讨会上强调，MAM技术对于实现对生物制药产品的“整体理解”至关重要。FDA药品质量办公室的新兴技术计划（ETP）正在积极支持MAM技术的采用，旨在推动创新制药制造和分析技术的发展。此外，Zhang也提及ICH Q14指南的实施为MAM的应用提供了有力支持，该指南从固定的、预定义的操作参数控制转向以实现性能一致性的控制方法，为MAM技术的标准化提供了框架。FDA正在努力解决质谱（MS）技术在实验室间变异性方面的挑战。不同供应商的仪器之间的交叉验证、操作人员的培训和经验是导致变异性的主要因素。
USP全球生物制品高级总监Kevin Carrick在研讨会上介绍了USP在推动MAM技术标准化方面的最新进展。他指出，USP正在通过制定新的章节和标准来支持MAM技术的广泛应用，包括：
- 开发基于质谱的HCP分析标准：USP正在制定相关标准，以支持HCP分析的标准化；
- 即将发布的MAM通则：USP计划发布一个关于治疗性蛋白分析的MAM通用章节，为行业提供明确的技术指导。
此外，Carrick提到，USP正在填补多产品、多制造商和多中心使用质谱方法的空白。USP的努力旨在解决实验室间变异性问题，使MAM技术“即插即用”，从而降低行业采用新技术的门槛。
Zhang指出，尽管行业可能倾向于坚持传统的ELISA方法，但转向MAM技术将带来显著的长期优势，包括更高的特异性和更全面的产品质量理解。她建议企业积极参与FDA的新兴技术计划，以加速MAM技术的采用。
质量与监管：MAM的引入与挑战
尽管企业界人士认为MAM技术已经成熟，但在引入质量控制领域时仍面临一些监管挑战。Gervais指出，MAM并非旨在取代所有传统方法，而是专注于提供位点特异性的质量属性信息。例如，MAM不会取代聚合物测量、多聚体蛋白的错误组装检测、高阶结构或效力检测。在技术桥接方面，MAM需要证明其与传统方法的等效性或优越性。Gervais指出，尽管MAM和传统方法的数据可能不完全一致，但只要能够理解差异的来源，并且稳定性趋势保持一致，MAM就可以作为替代方法引入。
在引入MAM时，行业普遍倾向于在首次人体试验（FIH）之前全面替换传统方法。但MAM的引入需要经过适当的验证，包括基于ICH Q2的阶段性验证和基于ICH Q14的持续监测。此外，MAM的规格设置将遵循ICH Q6B指南，结合方法性能特征、工艺能力、稳定性数据和临床经验。
MAM技术的复杂性较高，需要专业的操作人员和昂贵的设备投入。并且其样品制备是引入变异性的主要环节，标准化的样品制备流程是MAM技术广泛应用的关键。
此外，全球范围内尚未实现对MAM技术的统一监管协调。这可能导致企业在不同国家或地区需要维护两套不同的分析方法，增加了运营复杂性。
识林-实木
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适用岗位： - QA（质量保证）
- 分析化学家（分析）
- 注册（注册事务）
- 研发（研发部门）
工作建议： - QA：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。
- 分析：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。
- 注册：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。
- 研发：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的分析程序开发，包括创新药、仿制药以及原料药，由ICH发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 分析程序开发目标：强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。
- 分析目标概况（ATP）：明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。
- 知识与风险管理：提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。
- 分析程序控制策略：描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。
- 生命周期管理和变更：讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。
- R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。
- QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。
- 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析程序验证，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用机构包括生物科技公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。发布机构为国际协调会议（ICH）。 文件要点总结： - 分析方法验证目的：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。
- 验证研究设计：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。
- 生命周期中的验证：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。
- 报告范围：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。
- 稳健性评估：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q6B_Specifications_Test_Procedures_and_Acceptance_Criteria_for_Biotechnological/Biological_Products 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）
- 生物技术产品开发
- 注册事务
- 生物制品生产
工作建议： - QA：确保所有测试程序和接受标准与ICH Q6B指南保持一致。
- 生物技术产品开发：在产品开发过程中，根据本指南对产品特性进行充分表征。
- 注册事务：在提交注册文件时，包含符合ICH Q6B要求的详细规格说明。
- 生物制品生产：在生产过程中应用本指南中的标准操作程序和接受标准。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括重组或非重组细胞培养表达系统生产的蛋白质和多肽。适用于欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士等地区的注册和生产。主要针对大型药企和跨国药企的生物技术产品。 文件要点总结： 产品特性表征：强调了对生物技术/生物产品进行彻底的物理化学、生物学活性、免疫化学特性、纯度、杂质和污染物的表征，以建立相关的规格标准。 分析方法考量：明确了参考标准和材料的重要性，以及分析程序验证的必要性，以确保测试结果的准确性和一致性。 过程控制：提出了对生产过程的严格控制要求，包括对原料、辅料规格的评估，以及中间过程接受标准和行动限制的设定。 药典规格：指出药典包含的测试程序和接受标准应作为评估药品物质或药品的一部分。 规格的合理性：强调了规格设定应基于临床前和临床研究数据、生产一致性数据以及稳定性研究数据，并与制造过程和分析程序紧密相关。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。
- 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。
- 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括原料药、中间产品、待包装产品和成品。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于中国药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 实验室职责与布局：明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。
- 取样与留样管理：规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。
- 物料和产品检验：强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。
- 委托检验管理：阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。
- 质量标准建立：详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
