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过氧化苯甲酰会成为下一个亚硝胺吗？
出自识林
2024-03-08
过氧化苯甲酰是许多治疗痤疮的痤疮膏、软膏、凝胶和组合半固体产品中的活性成分。这些产品通过处方或非处方 销售。美国在线药房、药品质量检测公司 Valisure 现在将火力对准了过氧化苯甲酰。Valisure 之前发现了雷尼替丁产品的亚硝胺杂质 是在药物有效期内产生的，在较高的贮存温度下，亚硝胺杂质可能会随着时间的推移而增加。众所周知，许多产品都与这些亚硝胺杂质有关。美国 FDA 和各国监管机构多年来一直在努力解决亚硝胺杂质问题。
现在似乎轮到了过氧化苯甲酰。Valisure 在 2024 年 3 月 5 日向 FDA 提交的请愿书中声称，在高于建议温度下贮存的含过氧化苯甲酰的痤疮产品会产生苯（一种已知的致癌物质）杂质，在某些情况下还会释放苯气体并可能“造成吸入暴露”。
Valisure 请愿书中指出，“已知过氧化苯甲酰热分解形成两个苯甲酸自由基分子，这些苯甲酸自由基分子可以进一步分解为苯自由基并释放二氧化碳。然后苯自由基可以产生苯。”虽然苯在无法避免使用的情况下是允许使用的，但 FDA 仅允许使用非常低的水平，并且“根据指南限制为百万分之二（2 ppm）。”请愿书要求 FDA 就九个问题采取行动：
1）要求召回 并暂停销售含有过氧化苯甲酰的产品。鉴于该药物容易形成已知的人类致癌物苯，根据 FDCA 第 502 条 ，该药物为错标。
2）根据 FDCA 第 702(a) 条 对这些产品、生产工艺及生产商用于 FDA 批准的申报材料进行检查和调查。
3）根据 FDCA 第 705(b) 条 向公众提供有关这些产品的信息。
4）制定过氧化苯甲酰产品中苯分析的指南文件。
5）审查和更新当前 FDA 指南“Q3C - 表格和清单 ”以包括药品可接受的苯浓度指南，例如含有过氧化苯甲酰的产品，这些产品可能不需要苯进行生产，也不需要构成“重大治疗进展”，或可能扩大目前苯“不应在原料药生产中使用”的声明，以澄清没有可接受水平的苯，并定义合理的检测限。
6）审查和更新当前的 FDA 指南“Q3C - 表格和清单”，加入不需要苯进行生产且不构成“重大治疗进展”的药品允许的苯每日暴露量 的指南内容，以及单独针对需要苯进行生产并构成“重大治疗进展”的药品的指南内容。
7）考虑与美国环境保护署（EPA）合作开展一项联合倡议，解决苯污染 问题，并可能签订一份正式协议，承诺在苯污染相关的共同利益领域加强合作与协调。
8）支持美国越来越多的独立药品质量检测项目，包括通过美国国防部、通过召开研讨会、利益相关者会议并提供 FDA 可以使用的其它资源来进一步鼓励和联系此类项目。
9）颁布法规，要求对药品进行强有力的独立化学检测和确证，并在这些法规颁布之前，发布要求进行此类检测和确证的指南。
Valisure 在请愿中引用了 FDA 最近发布的指南“重新配方含有用苯生产的卡波姆的药品 ”，表明 FDA 对苯杂质的担忧。Valisure 进一步提供了 EPA 和 FDA 对苯采取历史行动的背景，并描述了其在检测含过氧化苯甲酰的产品时使用的方法。他们还在 50°C 和 70°C 下对多种不同的过氧化苯甲酰品牌和仿制产品进行了 18 天的测试，虽然这些温度是极端的，但这些温度代表了 Valisure 所说的在高温汽车中一段时间可以达到的条件。在一项检测中，在这些温度下一天，一种产品在5.5 盎司的软管中的苯含量约为 29 ppm。在 50°C 储存温度下，含量高达约 1800 ppm，在 70°C 储存条件下含量略高，超过 2000ppm。虽然这些温度明显高于过氧化苯甲酰产品的建议贮存温度（通常为 20-25°C）。
请愿书提出了一个问题，涉及批准的标签贮存条件和患者未能遵守建议的条件及其可能造成的危险。是否可以通过强烈警告需要严格遵守建议的贮存条件来解决这个问题？这份请愿书会给整个行业带来怎样的动荡呢？
作者：识林-椒
识林® 版权所有，未经许可不得转载
适用岗位：
QA：必读，确保生产过程中残留溶剂的控制符合规定。 注册：必读，了解残留溶剂的注册要求，以便合规申报。 研发：必读，设计合成工艺时考虑溶剂残留控制。 QA工作建议：
审核生产记录，确保残留溶剂检测和控制措施到位。 更新SOPs，包含残留溶剂的检测和控制流程。 注册工作建议：
准备注册文件时，包含残留溶剂的分析方法和控制策略。 研发工作建议：
适用范围：
文件要点总结：
残留溶剂分类： 明确了根据毒性将残留溶剂分为三类，指导企业如何根据分类进行控制。控制限值设定： 规定了不同类别残留溶剂的控制限值，要求企业在生产中遵守。分析方法要求： 强调了残留溶剂分析方法的验证和准确性，确保检测结果可靠。工艺优化： 鼓励通过工艺优化减少残留溶剂，提高药品安全性。监管合规性： 指出企业必须遵守残留溶剂的监管要求，以确保药品质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：必须熟悉本指南，确保质量控制流程符合FDA要求，监督产品质量测试和文件提交。 生产（Production）：根据本指南调整生产流程，确保使用不含苯的卡波姆替代品，并记录相关变更。 注册（Regulatory Affairs）：负责理解并应用本指南，准备和提交必要的文件给FDA，包括CBE-30补充和PAS。 研发（R&D）：在产品配方变更时，根据本指南进行必要的化学、制造控制和生物等效性研究。 适用范围：
文件要点总结：
指南中明确指出，任何重新配方的药品都需要进行关键质量属性测试，包括物理化学和结构特征的比较，以及在某些情况下，根据SUPAC指南原则确定的剂型、给药途径、预期用途和变更范围/水平，可能需要额外的生物等效性研究。对于不同的剂型，如半固体剂型、即释固体口服剂型、缓释固体口服剂型和口服悬浮剂，指南提供了具体的测试文档和提交类型的建议。所有剂型都需要记录放行测试、批记录、稳定性数据和溶解/体外释放测试（如适用）。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：
适用岗位 ：
QA（质量保证部门）：确保药品和设备标签符合法规要求。 注册部门：在药品和设备注册过程中遵守标签和广告规定。 市场部门：在推广和广告活动中遵循相关法规限制。 工作建议 ：
QA：定期审查标签和包装，确保信息准确无误，无误导性。 注册：在提交注册文件时，包含准确的标签内容，避免注册延误。 市场：设计广告和促销材料时，确保不包含虚假或误导性信息。 适用范围 ：
要点总结 ：
标签误导性 ：药品或设备的标签不得在任何方面具有虚假或误导性信息。标签内容 ：标签必须包含制造商信息、产品成分、使用说明和警告等。健康经济信息 ：提供给支付方或药品选择委员会的药品经济信息必须基于可靠科学证据，且不得与批准标签有重大差异。处方药广告 ：必须包含药品的通用名、成分、副作用、禁忌症和有效性等信息。监管要求 ：违反上述任何规定的药品或设备将被视为误标，可能面临监管行动。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
