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【更新提示】识林一周回顾（20200217-0223）
出自识林
【更新提示】识林一周回顾（20200217-0223）
2020-02-24
上周国际药品监管方面有许多重要文件发布，欧盟发布无菌 GMP 指南第二轮征求意见稿，对全球无菌制剂企业有着重大影响。FDA 确定生物制品 定义，根据氨基酸序列大小定义蛋白质，确保胰岛素等生物制品的过渡；发布 eCTD 定稿指南，以及潜在免疫毒性的非临床安全性评估等指南；另发布 51 个基因与药物之间关联的清单；发布 2019 年仿制药办公室年报。识林完成对欧盟上市许可人 GMP 指南的全文翻译。下面我们来看看具体内容。
上周热点资讯：
欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布
【全文翻译】欧盟上市许可人 GMP 指南
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【EU】发布GMP附录1：无菌药品生产修订版征求意见稿 【资讯】欧盟Eudralex卷4 GMP指南附录1无菌药品生产 修订稿第二轮利益相关者定向征求意见 【PIC/S】发布GMP附录1：无菌药品生产 修订版，与欧盟同步征求意见 【WHO】修订无菌药品GMP，与EU和PIC/S同步征求意见（02.22）
2020年2月20日，欧盟发布了无菌GMP附录（Annex 1）的第二轮征求意见稿，这是2017年12月20日发布的征求意见稿时隔两年多的再次更新。WHO和PIC/S也同步征求意见，最终实施后会对全球无菌制剂企业产生重大影响。2017年12月20日发布的第一轮征求意见稿到2018年3月20日截至，共征求到140家公司6200多条意见。本轮指南进一步明确了要求，纳入了包括一次性系统、隔离器 、非蒸馏法制备注射用水 、污染控制策略、快速微生物检测法等新技术和创新工艺的质量风险管理，并调整了结构以更加符合逻辑。更多重点见：【欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布】 。
【中译】欧盟上市许可人 GMP 指南
欧洲药品管理局于1月23日公布了GMP和上市许可人 （MAH）思考性文件的征求意见稿，该指南系统的梳理了欧盟MAH的法规体系，及其和相应GMP文件的对应关系，识林对指南做了全文翻译。指南解读见【来自欧盟的专业贺礼 – MAH和GMP法规体系官方梳理】 。
【FDA】仿制药办公室发布 2019 年报（02.20）
这是其发布的第五份年报，报告在形式上与以往相比有较大变化，更加面向公众，以通俗的语言解释了 OGD 所做的事情，而不是简单的数据和资料的罗列。从指南篇幅上看，本次的报告更加注重研究方面的内容，对于 OGD 资助的研究及取得的成就方面有着更多介绍，报告内容上一如既往地总结了 OGD 在过去一年中所取得的成绩，提供了有关批准和暂时批准的数据，仿制药使用者付费修正案（GDUFA II ）的完成情况，以及其它监管行动，包括制定和发布的各种操作性文件、指南和政策。重点内容详见：【资讯：FDA 仿制药办公室发布 2019 年报】
国际GMP 检查报告和措施
【FDA】Amended 483 美国 Tailor Made Compounding, LLC（02.19）
其它主要更新
国内要闻
【药典会】关于喷昔洛韦、喷昔洛韦乳膏国家药品标准修订草案的公示（02.20）
【上海】上海市药品监督管理局关于对新型冠状病毒肺炎疫情防控用医疗机构制剂实施应急审批的通告（02.19）
【上海】关于公布2020年第二批通过仿制药质量和疗效一致性评价品种挂网采购的通知（02.18）
【上海】关于公布新增医保谈判药品挂网的通知（02.18）
国际要闻
【FDA】SOPP 8405.1 重新提交申请或补充申请的程序（02.22）
【FDA】指南定稿 以电子形式提交申请 – 部分人用药品和相关申请采用eCTD标准（02.22）
【WHO】人胰岛素的预认证试点程序，更新相关指南（02.22）
【EDQM】新闻 欧洲药典更新了药物制剂中颗粒物污染的检测（02.22）
【EDQM】新闻 世界药典会议致力于加强全球合作（02.22）
【FDA】2019年 药物临床试验简讯 总结报告（02.21）
【WHO】文件更新 生物治疗药和生物类似药的预认证试点程序（02.21）
【FDA】指南草案 药品和生物制品潜在免疫毒性的非临床安全性评估（02.20）
【FDA】指南定稿 电子ICSR和ICSR附件的准备和提交规范（02.20）
【EU】ECDC发布接触SARS-CoV-2的非医疗机构环境清洁临时指南（02.20）
【EMA】发布ICH E9(R1)临床试验的统计原则附件：临床试验中的估计目标和灵敏度分析（02.19）
【EMA】发布ICH S5(R3)生殖毒性指南：人用药物生殖毒性的检测（02.19）
【ICH】S5 (R3) 人用药物生殖毒性和发育毒性的检测（02.19）
【FDA】有关FDA组合产品检查的常见问答（02.19）
【FDA】2019财年 GDUFA科学与研究报告（02.19）
【EMA】更新EC-DG Health and Food Safety和EMA对先进疗法药物的行动计划（02.18）
【FDA】处方药标签资源 页面更新（02.18）
本周资讯
【周末杂谈】积极参与规则的制定
欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布
识林公众号功能升级了
FDA 仿制药办公室发布 2019 年报
FDA继续开展罕见病治疗的重要工作
FDA推出新资源 - 提供更容易访问更准确的历史药物批准数据
美国印度开展双边执法行动查处非法药品快递
FDA宣布对科学证据进行协作审查，以支持遗传信息与特定药物之间的关联
FDA致力于确保胰岛素和其他生物制品的监管平稳过渡
FDA 疫情应对行动：关注供应链和在中国的检查工作
从近期警告信缺陷项再看原料药鉴别检验
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80 多项新型冠状病毒肺炎治疗药物临床试验正在开展
CBER 2020 指南计划关注基因组编辑、CAR-T疗法等大热领域
2020年2月内容回顾
【更新提示】识林一周回顾（20200210-0216）
【更新提示】识林一周回顾（20200203-0209）
【更新提示】识林一周回顾（20200127-0202）
适用岗位：
临床研究（Clinical）：必读。在设计临床试验时，需要根据estimand和sensitivity analysis的要求来规划试验设计、数据收集和分析方法。 统计学（Statistics）：必读。负责实施和解释主估计器（main estimator）和敏感性分析（sensitivity analysis），确保结果的稳健性。 注册（Regulatory Affairs）：必读。需要理解estimand和sensitivity analysis的概念，以便在与监管机构沟通时准确传达临床试验的设计和结果。 工作建议：
临床研究：在设计临床试验时，明确定义主要和次要的estimand，并考虑不同intercurrent events对结果的影响。确保试验设计能够收集到支持estimand分析的数据。 统计学：开发和验证与estimand一致的主估计器，并设计敏感性分析来评估对假设偏离的稳健性。在分析计划中明确说明所有假设，并在报告中详细记录分析结果。 注册：在准备监管文件时，清晰地描述estimand和敏感性分析计划，并在临床试验报告中系统地报告主分析和敏感性分析的结果。 适用范围：
文件要点：
Estimand定义与重要性： 强调了estimand作为临床试验目标的精确描述，反映了试验目的所提出的治疗效应，是统计分析的基础。Intercurrent Events处理： 明确了在定义临床问题时考虑intercurrent events的重要性，这些事件可能影响测量结果的解释或存在。Sensitivity Analysis角色： 规定了敏感性分析在评估主统计分析结论的稳健性中的作用，以及如何选择敏感性分析方法。试验设计与执行影响： 讨论了estimand对临床试验设计、执行的影响，包括数据收集和患者管理。试验分析影响： 强调了estimand对试验数据分析的影响，包括主估计和敏感性分析。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
RA（注册） ：必读。需了解ICH S5(R3)指南的最新要求，以便在药品注册过程中准确执行生殖毒性评估的相关规定。QA（质量管理） ：必读。应掌握指南内容，确保质量管理体系符合生殖毒性评估的最新标准。研发 ：必读。在药物研发阶段，需参考该指南设计和评估生殖毒性研究。临床 ：必读。了解生殖毒性评估的要求，以指导临床试验设计，特别是在涉及育龄女性的研究中。工作建议：
RA（注册） ：在药品注册文件中，明确指出遵循ICH S5(R3)指南的生殖毒性评估策略和结果，确保注册资料的合规性。QA（质量管理） ：根据指南更新内部操作流程，监督生殖毒性研究的质量管理，确保研究符合GLP要求。研发 ：在药物研发初期即考虑生殖毒性评估，选择合适的研究模型和终点，设计综合测试策略。临床 ：在设计临床试验时，特别考虑育龄女性受试者的生殖风险，必要时调整试验方案以降低风险。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
MAH（上市许可持有人）：负责整体监管责任与市场授权合规性。 QA（质量保证）：确保GMP合规性及质量体系的维护。 生产：涉及药品生产与相关活动，需符合GMP标准。 研发：在药品开发阶段需考虑GMP要求。 注册：负责市场授权申请与维护，需了解GMP对注册的影响。 文件适用范围：
文件要点总结：
MAH职责明确化 ：强调MAH在GMP合规性中的中心角色，包括对外包活动、技术协议、审计和确认活动等方面的责任。沟通与合作 ：规定MAH与生产场地、监管机构之间的有效沟通系统，确保信息的准确传递，特别是在MA变更、监管承诺和产品召回等方面。产品质量回顾（PQR） ：要求MAH参与产品质量回顾，评估CAPA和再验证需求，确保产品质量的持续监控。持续改进 ：鼓励MAH根据科学进步和技术发展，不断更新生产工艺和质量标准，以维持产品的质量和安全性。假药法令（FMD）遵守 ：MAH需遵守FMD规定，包括安全性特征、存储库系统管理、序列化数据上传和唯一标识符退役等职责。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
无菌产品生产相关岗位，包括生产操作人员、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工程维护、环境监测等。 工作建议：生产操作人员：严格遵守无菌操作规程，执行环境和设备消毒。 QA：监控生产过程，确保符合GMP要求。 QC：进行微生物和颗粒物检测，确保产品质量。 工程维护：保证设备运行符合设计标准，及时维护。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理（QRM） ：强调在整个无菌产品生产过程中应用QRM原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。无菌保证 ：对无菌产品的生产和质量控制提出了特别要求，包括无菌加工和最终灭菌过程。环境监测 ：详细规定了对生产环境中微生物和非微生物粒子的监测要求，包括动态和静态条件下的监测。人员培训与资质 ：强调了对从事无菌产品生产的人员进行特定培训、知识和技能的要求，以及人员的资质确认。设备和工艺 ：对生产设备的设计、操作和维护提供了指导，同时讨论了特定技术如冻干和灌装封口的工艺要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
PV（药物警戒） ：必读。需熟悉本文件，确保所有ICSR提交符合FDA规范，及时更新提交流程。注册（Reg） ：必读。了解提交要求，以便在注册文件中正确引用ICSR信息。临床（Clinical） ：必读。在临床试验中产生的ICSR需按照本规范提交。QA（质量管理） ：必读。监督ICSR提交流程，确保符合FDA要求。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
临床前研究岗位 ：深入理解生殖和发育毒性研究的设计和评估，以确保研究符合国际标准。临床研究岗位 ：了解药品可能的生殖和发育毒性，以评估临床试验中的风险。药品注册岗位 ：掌握文件要点，以便在药品注册过程中准确呈现相关研究数据。药品安全岗位 ：监控和评估药品的生殖和发育毒性，以确保药品安全。文件适用范围：
文件要点总结：
生殖和发育毒性研究目的 ：旨在评估药物对哺乳动物生殖相关的人类风险影响，涵盖从受孕到性成熟的整个生命周期。研究设计 ：推荐使用一种或多种体内研究来评估药物的潜在生殖和发育风险，包括生育力和早期胚胎发育（FEED）、胚胎-胎儿发育（EFD）和出生前及出生后发育（PPND）研究。剂量选择 ：剂量选择应基于毒性终点、系统暴露饱和度、暴露边际或最大可行剂量（MFD）等标准。风险评估 ：结合所有可用的药理学、毒理学、药代动力学和毒代动力学数据，评估药物对人类生殖的潜在风险。替代试验 ：在特定情况下，可使用经过验证的替代试验来预测药物的胚胎-胎儿致死性（MEFL），并支持风险评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
