首页 > 资讯 > 来自欧盟的专业贺礼 – MAH和GMP法规体系官方梳理

出自识林

2020-01-23

前天，EMA公布了GMP和MAH思考性文件的征求意见稿（Reflection paper on good manufacturing practice and marketing authorisation holders）。该指南系统的梳理了欧盟MAH的法规体系，及其和相应GMP文件的对应关系，识林正在翻译这份指南，并建设该专栏。

MAH相关法规指南数量众多，且散布在各个章节中

2016年10月，EMA发布了一份5页的MAH和GMP法规梳理的概念书，这份文件的目标是：欧盟GMP指南在多个地方MAH及其与GMP有关的责任，这些责任分布在各个章节和附件中，且数量众多。然而，缺乏清晰度和系统梳理，导致产业界难以了解这些责任实际上到底是什么，以及MAH如何去实践。

2020年1月发布的思考性文件就是针对上述问题发布的官方指导。该文件分为8个章节，第一章是介绍和目的，其中提到，尽管许多MAH本身并没有直接从事药品生产，但是当前的欧洲委员会（EC）GMP指南（以下简称“ GMP指南”）在许多地方都提到了MAH和他们对GMP的责任，这些责任大部分与外包和技术协议有关，分布在GMP指南的各个章节和附件中，且数量众多。

第一章特别强调：正如GMP指南附件16所指出的，MAH对药品在全生命周期的表现，其安全性，质量和有效性负有最终责任。尽管MAH的某些活动可以外包，但责任不能。在MAH和委托商属于同一集团但两家公司是不同法人的情况下，也没有规定降低MAH责任（或职责下放），与MAH和委托商来自独立且无关的公司相比，适用于MAH的责任没有任何区别。

梳理了截至2019年4月与MAH相关的所有参考，识林可动态跟踪

该文件讨论了截至2019年4月与MAH相关的所有GMP指南。但是这份文件是静态的，不能持续跟踪这些法规的变化，它列出了MAH与GMP相关的一般职责和活动，按不同主题在第5章中概述。

第一章中特别强调：MAH公司应建立一个系统，以确保与当前的GMP要求保持一致，并在此后持续更新，这正是识林的法规跟踪和版本列表功能所解决的。

第二章的范围明确该文件包括MAH在人用和兽用药品的GMP指南，还扩展到某些与GMP相关的法律规定，例如GMP法令2003/94 / EC和92/412 / EC（经修订）以及法令2001/83 / EC中的相关条款和法令2001/82 / EC。

范围包括从事生产和相关活动（例如委托检验）且符合EU GMP要求的任何工厂。这包括上市许可中已经列出的（如，批放行检验实验室）或没有列出（如，正在进行的稳定性检验的实验室）的委托检验机构。

此外，FMD（Falsified Medicines Directive）《伪造药品法令2011/62 / EU》、ATMP（Advanced Therapy Medicinal Products，先进治疗药品）和GDP（Good distribution Practices）也包括在内。但并未扩展到其他GxP领域，如药物警戒等相关的责任和活动。

MAH在上市许可和GMP合规的责任

如上所述，MAH在促进GMP合规和上市许可有重要作用；这反映在GMP指南中对MAH责任的多次引用。通常涉及：

• MAH向药监部门、生产工厂和QP（Qualified Person, 质量受权人）提供信息；

• 来自生产和供应链中不同参与者的质量相关信息的整理。

1. 符合GMP的证据：提交新上市许可申请，申请人有责任确保所提交的生产商持有有效的MIA(Manufacturing and Importation Authorisations，生产和进口许可)，有效的GMP证书（或等效证书）。同样，在产品的生命周期中，MAH必须确保生产商获得许可并符合GMP。

2. CTD模块3简化版：GMP指南指出“在整个指南中，前提是上市许可相关的产品安全、质量和有效的要求，被系统的整合到MAH的生产、控制和放行活动”。为此，MAH有时会准备CTD模块3的简化版，以供生产商和QP使用。这是可接受的 — 只要简化版足够全面，并受正式的变更控制和监督活动的约束即可。

3. 标签和产品信息：应确保将批准的产品标签（包括包装插页）有关的文件，即CTD模块1中注册的内容和变更及时告知生产商。使其能够确保其生产的所有批次均具有正确的标签和产品信息。

4. 第7章和MAH：欧盟GMP通则第七章外包活动。第7.3节与MAH直接相关。“如果MAH和制造商不同，则应考虑到本章所述的原则，进行适当的安排。”

5. 上市许可变更：MAH的另一重要责任是需要向相关的生产工厂提供有关上市许可变更批准和目标实施日期的必要信息。这是一项关键活动，以确保生产工厂产品符合上市许可的变更。GMP指南中第7章指出：“委托方应向受托方提供一切必要的信息和知识，以根据现行法规和有关产品的上市许可正确执行委托的操作。”（参见第7.6节）。

6. 监管承诺：MAH向监管部门的承诺如果未得到适当控制，会对合规性产生重大影响。 MAH将这些承诺传达给生产商尤其重要，该思考性文件强调了可靠沟通流程的重要性。实际上，鉴于ICH Q12使批准后变更的监管朝着更灵活发展，监管承诺的管理在未来几年可能会越来越重要。这种灵活性很可能取决于公司质量体系的有效性，以确保此类批准后变更的实施符合法规要求。这对MAH尤为重要。

7. 双向沟通体系：MAH可以通过与监管部门，生产商，QP及与上市后质量监视机构（如投诉处理、持续稳定性监测）建立健全的双向沟通体系，促进合规，好处是：

• MAH对API和制剂生产商的工艺和控制的细节有足够的了解，包括原料药主文件（Active Substance Master Files，ASMF）和欧洲药典证书（Certificates of the European Pharmacopoeia，CEP）的情况。
• 生产商和质量保证人员可以了解上市许可中注册的内容以及与主管部门已达成的监管承诺（如果有）；
• MAH充分了解生产商的变更管理，尤其是与可能影响上市许可的模块1、2和3，以及ASMF和CEP内容有关的信息。这可以帮助确保MAH参与相关变更的影响评估，并确保向药监部门提交任何必要的通知或变更申请。

8. 数据可靠性：如果没有可靠的体系确保上市许可相关的数据，即生产商可能使用或要求的数据的可靠性，可能会导致GMP违规。因此，MAH应有适当的系统来确保用于履行其责任的数据的完整性和可靠性。应确保与GMP活动有关的产品生命周期数据（包括相关的上市许可变更）是可靠，完整和准确的。 MAH还应确保上市许可所依据的数据的长期存档和安全。

9. 合规管理流程：MAH应了解EEA（European Economic Area）中已实施的“合规管理”流程；在发现生产商处于最低GMP合规水平和严重GMP不合规之间时，使用这些方法。MAH应意识到其促进合规的能力，并参与此类问题的补救。

10. MAH不合规：根据法令2001/83 / EC的第116条，药监部门可以暂停，撤销或更改MAH未履行其各种义务的上市许可。在第8条或第10、10a，10b，10c和11条所规定的支持申请的细节不正确或未根据第23条进行修改，或尚未执行第112条所指的控制措施的情况下，上市许可应“被暂停，撤销，撤回或更改。。”

MAH相关GMP指南法规梳理框架

该思考性文件的第五章，详细列出了MAH相关的GMP法规指南框架和内容，下面翻译了目录以供参考，欢迎来识林体验一文关联所有相关法规的超链接畅快学习。

作者：识林-枫
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