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IPEM 课程 杂质研究控制、质量标准建立、分析方法开发、药物降解化学和申报难点与策略
出自识林
IPEM 课程 杂质研究控制、质量标准建立、分析方法开发、药物降解化学和申报难点与策略
2023-02-13
通过系统解读ICH 有关杂质 研究及控制要求的系列指南，理清不同类型杂质可能的来源、研究思路及控制限度要求，综合分析传统方法与 QbD 方法在杂质研究及控制策略 方面的差异，通过实际案例分析，建立基于产品质量全过程风险管理 的杂质控制逻辑和控制策略。
教师简介
霍秀敏女士，曾任国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员、主任药师，主要从事化学药品CMC 审评工作；负责参加起草《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 》、《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》 、《化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》 、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则》 、《化学（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 》、《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》 等多项技术指导原则，及《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求 》- 多组分生化药注射剂基本技术要求等。ICH Q3D专家组成员，WHO预认证项目外部审评员，澳门药物登记技术委员会委员。入职CDE前，曾在军事医学科学院毒物药物研究所从事药物研发 工作。毕业于南开大学化学系，获理学学士和硕士学位。
课程介绍
杂质研究及建立杂质的控制策略 是药物（原料药 和制剂）质量研究的核心内容，关乎药品的安全性及产品的质量，是药品注册申报及技术审评的重要内容；ICH关于杂质的指南包括Q3A 、Q3B 、Q3C 、Q3D ，以及M7 ，从一般性杂质/有关物质、残留溶剂 、元素杂质 ，及基因毒性杂质 等系列地阐述了杂质研究的思路及控制策略 建立的逻辑；深刻理解指南不仅是熟悉文字的内涵及杂质研究的技术要求，而且要从对物料 、工艺 、设备 、包装材料 及容器 、分析方法 ，及药物稳定性等全面理解的基础上，了解杂质的来源、去向/转化、清除等过程，建立合理的杂质控制策略。一方面既可以有效地控制产品质量，将风险控制前移；另一方面又可以体现产品质量全过程风险管理的理念。
课程目标
系统学习ICH杂质系列技术指南，理解其中的内涵及相互之间的联系
掌握杂质研究的思路、内容，及杂质 限度确定的考虑要素
通过实际案例讲解，加深对杂质分析（杂质引入、转化、清除的过程）及其风险评估的理解，帮助学员建立杂质控制的逻辑、控制策略，及产品全过程质量风险管理 的理念
课程大纲
- 处方工艺
-药典收载（分析方法、杂质限度）
-参比制剂
-包装材料 及包装形式
-贮藏 条件
学员收益
提升解决杂质研究关键问题的能力，提高杂质研究和控制的合规性及注册申报的质量和效率
适用对象
研发机构和生产企业中从事研发、药政、质量、技术和生产领域的中高层管理人员
课外要求
如何建立真正具有稳定性 指示作用的分析方法？怎样基于有意义的强制降解试验进行研究？如何运用QbD 理念，应用多功能方法开发系统，结合计算机软件模拟进行分析方法的优化（综合众多案例分享），从而建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法 。
教师简介
萧柏明博士，国内数家著名药企技术顾问，曾先后在美国强生、百时美施贵宝从事分析和项目管理工作。在恩替卡韦、埃博霉素研发中作为项目负责人和技术骨干发挥了重要作用。2010年回国后，曾在创新药和仿制药 开发中担任重要职务，作为项目总负责或对接人参与国际合作项目的研发和上市工作，并做重要贡献。多次受邀就药物质量，分离理论和实践，分析方法论，杂质谱 研究系统化方法做学术演讲和授课。萧博深厚扎实的色谱 理论、独具匠心的思维逻辑及灵活务实的风格深受同行青睐和认可。近年来作为技术顾问和辛勤园丁，为药界培养了一批优秀人才。曾获美国西东大学（Seton Hall University）化学博士和 MBA学位。
课程介绍
便于学员结合实际学习ICH的Q系列 文件指导研发，本课程设计将包括：
质量标准 和分析方法，及其与各指导原则的内在关系；
液相色谱理论和相关指导原则的解读，及创新药和仿制药分析方法的案例分析；
结合案例说明如何根据不同的化合物结构，针对性地选择不同的色谱条件；
分析方法验证 和转移过程中出现的问题以及解决策略；
结合《现代液相色谱导论（第三版）》和相关参考文献的理论对大量的实际案例进行分析、讨论和总结；
从液相色谱的流动相、色谱柱填料和样品制备等方面，综合探索液相色谱的保留、选择性及柱效方面的特征与各种试验条件的关系，从热力学和动力学角度理解分离过程中的化学与物理作用本质；
课程大纲
一、怎样学习 ICH Q 系列指导原则并用来规范我们的研发工作？
ICH Q6 质量标准 Specifications
二、与质量标准 制定密切相关的 Q 系列指导原则:
三、分析方法 对于药物质量的重要性
什么样的分析方法是我们追求的目标？—从控制分析方法变异性到保证方法耐用性
- 案例分析：分析方法的建立、验证、确认和转移过程中经常出现的问题
I. 严重错误：物料 缺失的研究
II. 系统误差
III. 随机误差
四、色谱 理论和分析方法案例分析
分析方法的问题分析、解决方法及优化
案例分析：
o 等度与梯度的优缺点
o 流动相：
- 流动相和样品的匹配性
- 有机溶剂、酸碱性、缓冲作用的重要性
o 固定相：
o 如何根据被分离物质的结构考虑合适的色谱柱？
o 综合问题案例讨论
五、原研药杂质谱 研究的思维和实践给我们的启示
六、如何运用 QbD 理念，建立高选择性、高灵敏度及高效科学的分析方法？
- 如何快速获得针对各化合物性质，迅速得到真正具有“稳定性指示作用”的样品？
- ASAP模型简介
如何运用QbD理念，在风险评估基础上，建立科学的分析方法？
- QbD理念的数学和统计意义
- 多功能开发系统
- 计算机模拟软件
- 综合案例分享: Design of Experiment (DoE )
适用对象
具有数年药物质量研究及分析方法建立等相关工作经验的研发人员
从药物降解化学和药物分析方法 概述入手，系统讲解水解、氧化和其它类型药物降解背后的化学理论、药物与辅料 相互作用引起的降解，开展有意义的强降解试验、开发指示稳定性的分析方法，以及基因毒性杂质 的研究、排查与控制，分析方法的验证 与转移、色谱分析中的鬼峰调查、分析方法与质量标准 的申报策略及其各类难点探讨。
教师简介
李敏博士，长期担任华海药业副总裁，现任华海首席科学家兼上海华汇拓医药科技董事长，负责公司的分析研发与小分子创新药业务。熟悉药物开发 全过程，在有机、药化、药物分析化学及质谱 学均有建树，在国际领先刊物发表论文近60篇。尤其在药物降解化学领域取得了重大成就，其专著Organic Chemistry of Drug Degradation 于2012年由英国皇家化学会出版；其中文版《药物降解的有机化学》于2019年出版。曾就职于罗氏、默克和先灵葆雅公司，现任2020-2025年度美国药典化学药专家委员会委员。毕业于复旦大学化学系，获得美国约翰斯∙霍普金斯大学有机化学博士，在伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。
课程大纲
药物降解化学概述
- 自由基氧化降解的动力学特征与控制氧化降解的策略
- 碳负离子/enolate的氧化降解机理与动力学特征
- 尤顿佛兰德反应(Udenfriend Reaction)在药物自氧化降解中的普遍意义
- Maillard反应在药物制剂降解中的机理研究
- 辅料或辅料杂质引起的药物降解（甲醛、甲酸等）
- 开展符合ICH指导原则，基于药物降解化学设计合理的药物强降解研究
药物降解化学与开发指示稳定性 方法
药物降解化学对开发指示稳定性方法、提高药物稳定性的指导意义
- 开发指示稳定性方法的基本策略
- 药物HPLC 方法
- 原料药指示稳定性HPLC方法的开发策略与案例剖析
- 制剂指示稳定性HPLC方法的开发
开发适合QC实验室 的分析方法
流动相的选择：避免一些问题多的流动相，流动相pH的选定与被检测物的pKa
分析方法的验证与转移
分析方法的预验证与验证参数(Acceptance Criteria)的合理设置
创新药早期分析方法的开发、评估与验证策略
色谱分析中的鬼峰调查
- 直接进样与顶空进样
- 样品在预热或进样器中的热分解
基因毒性杂质 的研究、排查与控制
警示结构、基因毒性与基因毒杂质的化学结构/活性之间的相关性
申报中有关分析方法与杂质的申报策略以及各类答补难点探讨
适用对象
具有有机化学和分析化学基础，且有多年原料药 和制剂杂质研究及分析方法开发等相关工作经验的研发人员、药品监管部门的审评人员
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报名方式：
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法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
研发（R&D） ：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。质量控制（QC） ：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。注册（Reg） ：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。质量保证（QA） ：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
降解产物鉴定与控制理由： 强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。分析程序： 规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。批次降解产物含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。规格标准中降解产物列表： 新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。降解产物合格性： 合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保生产过程和产品质量符合残留溶剂的指导原则。 R&D（研发）：在药物研发阶段，合理选择和使用溶剂，确保后续生产符合规定。 Production（生产部门）：在生产过程中控制溶剂的使用，减少残留。 Analytical Lab（分析实验室）：进行残留溶剂的检测和分析，确保数据准确。 文件适用范围：
文件要点总结：
残留溶剂分类 ：根据风险评估，将残留溶剂分为三类，明确指出应避免使用的溶剂（Class 1）、应限制使用的溶剂（Class 2）和毒性潜力低的溶剂（Class 3）。
暴露限值建立方法 ：介绍了如何根据毒性数据建立残留溶剂的允许日暴露量（PDE），并提供了相关公式和计算方法。
分析程序 ：推荐使用气相色谱等色谱技术来测定残留溶剂，并强调方法验证应符合ICH指南。
残留溶剂报告水平 ：供应商应提供关于辅料或药物成分中残留溶剂的信息，包括可能存在的溶剂种类和含量。
残留溶剂限制 ：详细列出了应避免的溶剂（Class 1）和应限制的溶剂（Class 2）的具体种类和浓度限制，并提供了相应的PDE值。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） : 熟悉元素杂质的分类和安全评估原则，确保药物研发阶段符合PDE要求。质量保证（QA） : 监控元素杂质的风险评估过程和控制措施，确保产品质量符合标准。质量控制（QC） : 进行元素杂质的检测和分析，确保检测方法的准确性和可靠性。注册（Regulatory Affairs） : 理解法规要求，准备和提交相关的注册文件，确保产品注册合规。文件适用范围 本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟、印度等。
文件要点总结 元素杂质分类 ：根据毒性和在药品中出现的可能性，元素杂质被分为三类，每一类都有特定的考虑因素和控制策略。风险评估 ：提出了基于科学知识和原则的风险评估方法，包括识别潜在来源、评估特定元素杂质的存在，以及总结风险评估过程。控制措施 ：根据风险评估的结果，提出了控制元素杂质的不同方法，如修改生产工艺步骤、建立规格限制等。分析方法 ：强调使用适当的程序来确定元素杂质的水平，确保测试的特异性和准确性。产品生命周期管理 ：鼓励在产品生命周期的每个阶段使用基于科学和风险的方法，以持续改进产品质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责确保密封件的质量符合药品包装要求。 R&D（研发）：在药品研发阶段评估密封件与药品的相容性。 Production（生产）：了解密封件的生产工艺，确保生产过程符合规定。 Regulatory Affairs（注册）：掌握法规要求，负责药品与密封件相容性的注册申报。 文件适用范围：
要点总结：
密封件分类与用途 ：明确了橡胶类和热塑性弹性体密封件的分类、用途及制造过程。相容性风险分级 ：根据药品剂型、给药途径及与密封件的相互作用可能性进行风险分级。相容性研究要点 ：强调了药品与密封件相互作用的评估，包括密封件组分的法规符合性和质量标准。可提取物与浸出物研究 ：详细描述了提取介质选择、提取方式、检测方法及安全性评估。安全性评估方法 ：介绍了PDE法和SCT或QT法在浸出物安全性评估中的应用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证） ：必读。应根据指导原则更新质量管理体系，确保注射剂与塑料包装材料的相容性研究符合规定。研发（R&D） ：必读。在药品研发阶段，应依据指导原则进行相容性研究，选择合适的包装材料，并评估安全性风险。注册（Regulatory Affairs） ：必读。需了解并应用指导原则中的要求，以确保注册申报材料的合规性。适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保药品生产过程中的包装材料符合指导原则要求。 注册：在药品注册过程中，需参考本指导原则以确保申报材料的完整性和合规性。 研发：在药品研发阶段，应根据本指导原则选择合适的药用玻璃包装容器。 文件适用范围：
文件要点总结：
玻璃分类与特性 ：明确了硼硅玻璃和钠钙玻璃的分类，及其化学成分和生产工艺对相容性研究的影响。相互作用研究 ：强调了注射剂与玻璃包装容器可能发生的物理化学反应，以及对药品质量和安全性的潜在影响。相容性研究步骤 ：规定了从确定包装组件到安全性评估的六个关键步骤，确保系统性地进行相容性研究。模拟试验与分析方法 ：提出了模拟试验的目的、条件和分析方法，以及如何通过模拟试验预测玻璃容器的脱片可能性。安全性评估 ：要求对试验结果进行综合评估，以确定包装系统是否适用于药品，确保药品的安全性和质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 研发（R&D） ：应深入理解原料药制备和结构确证的全过程，确保研发流程符合指导原则。质量保证（QA） ：必须熟悉原料药的质量控制要求，确保生产过程和产品质量符合规定。生产（Production） ：应掌握原料药的生产工艺，保证工艺的稳定和可行性。注册（Regulatory Affairs） ：需了解原料药的制备和结构确证要求，以符合注册申报的法规标准。文件适用范围 本文适用于化学药物原料药的制备和结构确证研究，包括新药、进口药和已有国家标准的药物。适用于化学全合成、半合成、微生物发酵及动植物提取的药物。发布机构为中国，企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 原料药制备研究要点 工艺全过程控制 ：强调了对工艺过程控制的重要性，确保生产工艺稳定、可行。起始原料和试剂要求 ：明确了对起始原料和试剂的质量要求，包括内控标准和杂质控制。结构确证研究要点 研究方案制订 ：根据不同药物的结构特点，制订合理的结构确证方案。测试样品要求 ：确保测试样品的纯度，以获得准确的结构信息。综合解析 ：通过综合不同测试方法的结果，全面分析药物的结构。其他要点 晶型研究 ：对于多晶型药物，进行晶型研究以确定药物的生物利用度和生物活性。特殊结构药物 ：针对含有金属离子、F、P等元素的药物，进行特殊结构的确证。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA（质量保证） ：应熟悉本指导原则，确保公司质量标准与指导原则相符。研发 ：在药物研发过程中，依据本指导原则进行质量研究和标准制定。注册 ：在药品注册过程中，参照本指导原则准备相关文件和资料。文件适用范围 本文适用于化学药品的质量标准建立，包括新药、进口药和已有国家标准的药品，主要针对原料药及制剂的各个研发阶段。
文件要点总结 质量研究与标准制定的规范化 强调了药物研发过程中质量研究和质量标准制定的重要性，以及阶段性和规范化过程的必要性。 方法学研究的重要性 明确了方法学研究在选择和验证试验方法中的核心作用，以及专属性、灵敏度和准确性的要求。 质量标准项目的确定 指出了质量标准项目应全面反映产品特性及质量变化，同时需考虑安全性、有效性和生产工艺的实际情况。 质量标准限度的科学确定 强调了限度确定应基于安全性、有效性，并考虑工业化生产规模产品与研究样品质量的一致性。 质量标准的持续修订 提出了随着研发进程、技术发展和数据积累，质量标准应不断修订和完善的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
QA（质量保证） 注册（药品注册） 研发（药物研发） 临床（临床研究） 工作建议 ：
QA：确保稳定性研究符合指导原则要求，监督稳定性试验的执行和数据审核。 注册：在药品注册文件中准确反映稳定性研究数据，确保注册资料的合规性。 研发：设计合理的稳定性试验方案，选择代表性样品，确保数据的科学性和准确性。 临床：在临床试验设计中考虑稳定性数据，确保试验用药的质量和安全性。 适用范围 ：
文件要点 ：
稳定性研究重要性 ：强调了稳定性研究对于确定药品处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期的重要性。试验设计要求 ：明确了稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验，并对试验设计提出了具体要求。样品代表性 ：规定了稳定性试验样品应具有代表性，注册稳定性试验应采用至少中试规模批次的样品。考察项目设置 ：提出了稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，包括物理、化学、生物学和微生物学特性。稳定性承诺 ：规定了在不同情况下，注册申报时对稳定性数据的承诺要求，以确保药品上市后的稳定性研究持续进行。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
实验室职责与布局： 明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。取样与留样管理： 规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。物料和产品检验： 强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。委托检验管理： 阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。质量标准建立： 详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
