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ICH 公布 Q13 连续制造定稿指南
出自识林
2022-12-07
ICH 于 12 月 5 日公布了其 Q13《原料药与制剂的连续制造》指南最终采纳版本，定稿指南中，ICH 根据行业关于澄清受控状态和工艺动态的要求增加了相关内容。
ICH 于11 月下旬的 ICH 大会上就宣布已采纳 Q13 指南，但当时并没有发布。指南于 2021 年 7 月发布第三阶段草案征求意见。
这份长达 46 页的指南范围涵盖了用于化学实体和治疗性蛋白质的原料药和制剂产品的连续制造。另外指南还适用于新药、仿制药、生物类似药和现有产品的批生产向连续制造的转换。指南还可能是用于其它生物/生物技术产品。
阐明受控状态
定稿指南提供了更多详细信息，以更好地说明连续制造中“受控状态”的含义。生物技术创新行业组织（BIO）和国际药用辅料委员会（IPEC）去年曾提交反馈意见要求对此进行澄清。
第 3.1.1 节中添加额外说明解释了如何取得受控状态。修订指南指出，“重要的是要有机制来评估单元操作和系统的一致性，并确定何时参数漂移和趋势是在指定范围内。此外，应确定漂移或趋势的根本原因，例如输入变异、设备疲劳或材料老化。例如，在治疗性蛋白质制造过程中，洗脱曲线的变化可能是由于树脂老化造成的。”
工艺动态
定稿指南还更改了“工艺动态”的定义，以维持连续制造的受控状态。行业团体曾在反馈意见中指出，指南草案错误地互换工艺动态和驻留时间分布（RTD）这两个术语。
指南现在指出，“应该对工艺动态进行表征，以了解输出物料质量如何受到瞬态事件的影响。这种表征应通过确定诸如驻留时间分布等特性来完成。RTD 表征了物料传送和转化的可用时间，并且特定于工艺组成/配方、物料属性、设备设计和配置。”
稳定性监管考量
关于稳定性批次，定稿指南增加了下述内容：对于化学原料药或制剂，“稳定性批次可以从较短的生产运行中产生，前提是（1）用于生成稳定性批次的控制策略、质量流速和设备代表商业过程，并且(2)证明在较长的商业生产运行时间内可建立并保持受控状态。其它指南（例如，ICH Q1A）中定义的用于稳定性研究的中试规模批次的概念（例如，至少是完整生产规模的十分之一）可能不一定适用于连续制造的情况。”
指南还鼓励申请人与监管机构讨论其放大和初级稳定性批次方法。
作者：识林-椒
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岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解连续制造的科学方法和监管考虑，以指导新药开发过程。
- 生产（Production）：掌握连续制造的操作、控制策略和生命周期管理。
- 质量保证（QA）：确保连续制造流程遵循监管要求，并进行有效的过程验证。
- 注册（Regulatory Affairs）：熟悉监管考虑，准备和提交符合ICH Q13要求的文件。
工作建议： - 研发（R&D）：在新药开发中考虑连续制造的优势，如提高效率和质量一致性。
- 生产（Production）：设计和实施控制策略，确保连续制造过程的稳定性和产品质量。
- 质量保证（QA）：监督连续制造流程，确保符合ICH Q13和GMP要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，包括CTD中的CM特定信息。
文件适用范围：
本文适用于化学药品和治疗蛋白的原料药与制剂的连续制造（CM），包括新药、仿制药、生物类似药等。适用于采用连续制造技术的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由ICH发布，适用于全球药品监管机构。 文件要点总结： - 连续制造概念：介绍了连续制造的不同模式和批次定义，强调了ICH Q7批次定义在CM中的适用性。
- 科学方法：详细讨论了控制策略、过程动态、物料特性和控制、设备设计和系统集成、过程监测和控制、物料可追溯性和分流、过程模型等关键科学方法。
- 监管考虑：提供了关于制造过程描述、控制策略、批次描述和大小、过程模型、稳定性、批处理转换为CM、过程验证、药品质量体系、生命周期管理、CTD中的CM特定信息提交等监管方面的指导。
- 生命周期管理：ICH Q12的原则和方法适用于CM的生命周期管理。
- 技术附件：提供了针对化学实体原料药、化学药品、治疗蛋白以及集成的原料药和制剂连续制造的具体考虑和技术指南。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 关键日期：本文件为 ICH Q1A(R2) 指南的当前步骤 4 版本，日期为 2003 年 2 月 6 日。该指南已被 ICH 专家工作组制定，并已根据 ICH 流程由监管方咨询。本指南在 ICH 流程的第 4 步被推荐采纳。 适用范围：本文件适用于新药物物质和产品的稳定性测试，包括化学药品、生物制品、疫苗和中药等。适用于注册分类（创新药或仿制药、生物类似药、原料药等）和监管市场（如中国、美国、欧盟等）。适用于 Biotech、大型药企、跨国药企、CRO 和 CDMO 等企业类型。 适用岗位：本文件对药品研发、注册、质量保证（QA）、生产、市场等岗位的工作带来变化，特别是对稳定性研究和注册申报的岗位是必读。 文件要点总结： - 稳定性测试目的：为证明药物物质或药物产品在各种环境因素（如温度、湿度、光照）影响下随时间变化的质量，并建立药物物质的复验期或药物产品的货架期及推荐储存条件。
- 稳定性测试条件：基于对 EC、日本和美国三个地区气候条件影响的分析，世界被划分为四个气候区域 I-IV，本指南针对气候区域 I 和 II。
- 药物物质稳定性测试：包括压力测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 药物产品稳定性测试：包括光稳定性测试、批次选择、容器封闭系统、规格、测试频率、储存条件、稳定性承诺、评估和标签声明等。
- 稳定性数据包：本指南定义了新药物物质或药物产品注册申请所需的核心稳定性数据包，同时允许足够的灵活性以适应由于特定科学考虑和被评估材料特性可能出现的不同实际情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
