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FDA 时隔二十年更新建立生物等效性的统计学方法指南草案
出自识林
FDA 时隔二十年更新建立生物等效性的统计学方法指南草案
2022-12-07
美国 FDA 于 12 月 2 日发布了题为“建立生物等效性的统计学方法 ”的指南草案，更新了 FDA 评估研究用新药（IND ）、新药申请（NDA ）、简化新药申请（ANDA ）以及对这些申请的补充申请 中的体内或体外生物等效性（BE ）的原则。
此次发布的更新指南草案取代了二十一年前 2001 年 2 月发布的先前版本 ，反映了 FDA 对评估 BE 的统计原则的思考的演变。指南添加了新的主题，包括评估窄治疗指数 （NTI）药物和高变异药物 的生物等效性，使用适应性试验设计以及填充缺失患者数据的统计方法。
指南旨在“帮助申请人 规划和分析他们的 BE 研究，以尽量减少批准所需的审评周期数。”
FDA 将 BE 定义为“测试（T）和参照（R）药品之间的比较，其中 T 和 R 可以根据要进行的比较而变化”，例如比较是否涉及上市配方与临床试验 配方，仿制药 与参照上市药（RLD ），或最初批准的配方与批准后的配方变更 。
适应性设计
指南结合了适应性设计方法的原则，“允许根据试验中受试者 的累积数据对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划修改。”FDA 表示，自适应设计“提供了伦理优势和统计效率”。“适当实施”适应性设计“可以减少资源使用，减少完成研究的时间，并增加研究成功的机会，尤其是当研究设计所需的先验信息有限时。”
FDA 在指南中给出了设计、执行和分析拟议适应性研究设计应满足的建议。有关适应性设计的更多信息，FDA 建议企业参考 2019 年 11 月发布的“药品和生物制品临床试验适应性设计”指南 。
缺失数据处理
指南还包含了如何处理因事件导致的缺失数据，例如受试者拒绝继续研究、出现不良事件 或受试者与预定的指定人员会面进行评估。FDA 表示，“数据缺失和并发事件可能会带来偏差 、误导性推论、精度损失和统计效力损失等问题，这使得试验结果难以解释。”FDA建议申办人参考 ICH E9(R1) 指南 ，该指南引入了处理缺失数据的估算值概念。
对于 NTI 药品，FDA 建议申办人使用完全复制的交叉研究设计 。这些研究应通过参考标度方法和 80% 至 125% 的未标度平均 BE 限度。
识林-Acorn
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适用岗位：
注册（RA） ：必须熟悉本指南，以便在提交IND、NDA、ANDA等申请时，确保生物等效性（BE）研究符合FDA的要求。临床（Clin） ：在设计和执行BE研究时，需遵循本指南的统计方法和研究设计要求。研发（R&D） ：在开发新药或仿制药时，需参考本指南进行BE研究的设计和数据分析。QA ：在监督BE研究和生产过程中，需确保所有操作符合本指南的规定。工作建议：
RA ：在准备药品注册文件时，应特别关注BE研究的统计方法和结果是否符合本指南的要求，并在申报资料中明确说明。临床（Clin） ：在实施BE研究前，应详细规划研究设计，包括选择适当的交叉设计、样本量和dropout处理，确保研究的有效性和合规性。研发（R&D） ：在药物开发过程中，应参考本指南中关于平均生物等效性、群体生物等效性和个体生物等效性的具体要求，以选择合适的BE研究方法。QA ：在质量保证过程中，应检查BE研究是否遵循了本指南的统计模型和分析方法，确保研究结果的可靠性和合规性。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需理解文件内容，确保提交的文件符合FDA要求，特别是关于生物等效性（BE）的统计方法和标准。临床（Clin） ：必读。在设计和执行BE研究时，需遵循指南中的统计方法和样本量确定。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，需参考指南进行药物的生物等效性评估和研究设计。QA ：必读。确保研究和生产过程符合FDA的生物等效性指南要求。工作建议：
RA ：在准备IND、NDA、ANDA等申请文件时，确保包含符合本指南要求的BE数据和分析结果。Clin ：在设计临床试验时，考虑采用指南推荐的统计方法，并与统计专家合作确定样本量。R&D ：在药物开发早期阶段，参考本指南评估不同制剂的生物等效性，为后续研究打下基础。QA ：监督研究和生产活动，确保所有操作符合FDA指南，特别是在BE研究的执行和数据处理方面。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
