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业界对 FDA 建立生物等效性的统计学方法修订指南反应如何？
出自识林
业界对 FDA 建立生物等效性的统计学方法修订指南反应如何？
2023-02-10
美国 FDA 于去年 12 月 2 日发布了题为“建立生物等效性的统计学方法”的指南草案 ，更新了 FDA 评估研究用新药（IND） 、新药申请（NDA） 、简化新药申请（ANDA） 以及对这些申请的补充申请 中的体内或体外生物等效性（BE） 的原则。更新指南 取代了 2001 年的同名指南 ，添加了新的主题，包括评估窄治疗指数 （NTI）药物和高变异药物 的生物等效性，使用适应性试验设计以及填充缺失患者数据的统计方法。
该指南草案的征求意见截止日期为 2023 年 2 月 3 日，FDA 共收到 14 份反馈意见，下面我们简要来看看业界对于这一期待已久的指南更新给出了哪些意见。
普享药协会（AAM，原仿制药协会）对于有关其它完全重复交叉设计章节中提到的三期设计是否也可以用于参照尺度平均 BE，以及如果估计框架中关于分析人群的章节中意味着该人群应被视为意向治疗人群希望 FDA 给出更多澄清。
此外，AAM 还要求在指南中提供更多关于并发事件（IE） 的信息，包括在具体产品指南不可用时管理缺失数据和 IE 的统计情况。“FDA 应对并发事件的处理提供更多清晰度，例如，那些特定值的有效性可能有问题，但数据并没有丢失的事件。”
武田也要求提供更多关于 BE 中相关估计的信息，并针对解决 IE 的合理策略、如何管理不遵守计划治疗时间表以及估计研究样本量给出进一步指导。“计划证明 BE 的研究中两个最重要的 IE 是 (a) 停止或更普遍地不遵守预定治疗和 (b) 影响目标结果的联合治疗。指南中间接提到了解决这些事件的策略，但额外的解释或示例将减少歧义。”
关于缺失值 部分，武田指出，“实际构成缺失值的内容取决于与主要目标一致的估计值（根据 E9 附录，缺失数据是对给定估计值的分析有意义但未收集到的数据）。因此，首先需要定义证明BE的相关主要估计量，并根据估计目标选择包括缺失数据处理在内的估计方法。这一系列步骤应该反映在指南中，特别是因为所有相关 IE 的识别和解决这些问题的策略是涉及临床医生、药理学家和统计学家的研究团队讨论的主要关键第一步之一。”
另外，AAM 还要求提供指南中提到的实验异常值的预期计划示例 。“实验异常值是 BE 研究中的一个常见问题。申请人 应该能够在 BE 研究方案中包含一个前瞻性计划来处理异常值，以避免必须重复关键研究。请提供更多详细信息说明 FDA 可以接受哪些类型的处理实验异常值的预期计划。”
拜耳和百时美施贵宝（BMS）则要求指南提供更多关于研究中退出 方面的信息，以及对于构成“高变异药品 ”的更全面和详细的定义。
BMS 还要求指南澄清谁应该包括在估计框架中对“符合资格”剂量受试者 的分析。另外 BMS 指出，虽然 FDA 提到的标准 2x2 交叉研究设计应该使用“特定计算”，但指南草案中似乎缺少计算本身。“BMS 建议为标准 2x2 交叉设计 添加样本量计算。”
生物技术创新组织（BIO）则指出，“对于一些具有有限或没有全身药代动力学 暴露的较新治疗方式，比较临床终点 生物等效性研究可能不是最合适的选择。”
国际药用气雾剂监管与科学联盟 (IPAC-RS) 在评论中对 FDA 将相似性指数 (f2 ) 描述为评估 BE 的统计方法进行了详细回应。IPAC-RS 写道，虽然 f2 相似性方法在 1995 年发布的速释产品的放大和批准后变更指南 (SUPAC -IR) 指南中首次被推荐，但没有“足够的实施细节”，而且后来的补充指南速释固体口服剂型的溶出度测试指南 限制了它的使用。“即使在 25 年后的现在，关于如何以及何时使用特定体外 BE 标准的问题和不确定性仍然比比皆是。尽管本指南旨在鼓励使用基于科学的方法进行体外 BE 评估统计，但体外 BE 领域仍然缺乏体内领域所采用的整体方法。”
诺华在反馈意见中要求 FDA 详细说明指南将如何影响生物类似药 的开发 。另外，诺华还建议 FDA 避免在等效性研究中就最小统计学功效提出具体建议，“由于功效的大小是申办人的风险决定，因此建议最低功效应该是多少（指南中目前为 80%）似乎没有根据。”
整理：识林-蓝杉
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适用岗位：
注册（RA） ：必须熟悉本指南，以便在提交IND、NDA、ANDA等申请时，确保生物等效性（BE）研究符合FDA的要求。临床（Clin） ：在设计和执行BE研究时，需遵循本指南的统计方法和研究设计要求。研发（R&D） ：在开发新药或仿制药时，需参考本指南进行BE研究的设计和数据分析。QA ：在监督BE研究和生产过程中，需确保所有操作符合本指南的规定。工作建议：
RA ：在准备药品注册文件时，应特别关注BE研究的统计方法和结果是否符合本指南的要求，并在申报资料中明确说明。临床（Clin） ：在实施BE研究前，应详细规划研究设计，包括选择适当的交叉设计、样本量和dropout处理，确保研究的有效性和合规性。研发（R&D） ：在药物开发过程中，应参考本指南中关于平均生物等效性、群体生物等效性和个体生物等效性的具体要求，以选择合适的BE研究方法。QA ：在质量保证过程中，应检查BE研究是否遵循了本指南的统计模型和分析方法，确保研究结果的可靠性和合规性。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
注册（RA） ：必读。需理解文件内容，确保提交的文件符合FDA要求，特别是关于生物等效性（BE）的统计方法和标准。临床（Clin） ：必读。在设计和执行BE研究时，需遵循指南中的统计方法和样本量确定。研发（R&D） ：必读。在药物开发过程中，需参考指南进行药物的生物等效性评估和研究设计。QA ：必读。确保研究和生产过程符合FDA的生物等效性指南要求。工作建议：
RA ：在准备IND、NDA、ANDA等申请文件时，确保包含符合本指南要求的BE数据和分析结果。Clin ：在设计临床试验时，考虑采用指南推荐的统计方法，并与统计专家合作确定样本量。R&D ：在药物开发早期阶段，参考本指南评估不同制剂的生物等效性，为后续研究打下基础。QA ：监督研究和生产活动，确保所有操作符合FDA指南，特别是在BE研究的执行和数据处理方面。适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
QA：确保质量控制和产品合规性。 注册：理解注册要求，准备相关文件。 研发：在新药开发阶段考虑溶出测试要求。 生产：在生产过程中应用溶出测试标准。 工作建议：
QA：监控溶出测试的执行情况，确保测试结果符合规定标准。 注册：在药品注册文件中包含溶出测试数据和结果。 研发：在新药研发阶段，根据BCS分类系统选择合适的溶出测试方法。 生产：在生产变更后，使用溶出测试比较产品一致性。 适用范围：
要点总结：
溶出测试指南： 提供了速释固体口服剂型的溶出测试一般建议，包括溶出特性与药物的生物药剂学特性相关的溶出规格设定方法，以及比较溶出曲线的统计方法。生物药剂学分类系统（BCS）： 根据药物的溶解度和渗透性，推荐使用BCS分类系统来设定体外溶出规格，并预测IVIVC（体内外相关性）的可能性。溶出规格设定： 对于NDA和ANDA，溶出规格应基于可接受的临床、生物等效性批次，确保批间一致性，并在货架寿命内符合规格。溶出曲线比较： 推荐使用模型独立或模型依赖方法比较溶出曲线，以评估生产变更后产品质量和性能的一致性。SUPAC-IR和生物豁免： SUPAC-IR指南定义了变更级别、推荐测试和文件要求，以确保变更后产品的质量和性能。生物豁免通常基于充分的溶出测试结果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 研发（R&D） ：负责药品配方和工艺的开发，需了解成分和组成变更的级别分类。生产（Production） ：涉及药品生产规模变更，需遵循相应的测试和文件要求。质量保证（QA） ：确保所有变更符合监管要求，负责审核相关测试和文件。注册（Regulatory Affairs） ：负责提交变更文件和维护药品注册状态。工作建议 研发 ：在进行成分或组成变更时，应根据变更级别选择合适的测试和文件。生产 ：在规模变更时，确保遵循CGMP并进行适当的验证。QA ：审核所有变更文件，确保符合监管要求，并监督测试的执行。注册 ：了解变更的监管路径，准备并提交相应的补充申请或年度报告。适用范围 本文适用于美国FDA监管下的化学药品的立即释放固体口服剂型。涉及新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）和简化抗生素申请（AADA）的变更，包括成分或组成、生产地点、生产规模变更以及生产过程和设备变更。
文件要点 变更级别定义 ：根据对药品质量和性能影响的可能性，将变更分为三个级别，并为每个级别提供测试和文件要求。化学、制造和控制测试 ：明确了每个变更级别的推荐测试，包括稳定性测试和溶出度测试。生物等效性研究 ：对于可能显著影响药品质量和性能的变更（Level 3），要求进行全面的生物等效性研究。文件提交要求 ：根据变更级别，规定了年度报告、生效中变更补充申请和预先批准补充申请的提交要求。监管路径 ：提供了基于21 CFR 314.70(a)的变更通知的简化途径，允许在提交补充申请时或在下一个年度报告中通知变更。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
