首页 > 资讯 > WHO 发布口服新冠抗病毒药 Molnupiravir 生物等效性指南

出自识林

2021-11-17

WHO 于 2021 年 11 月 15 日发布了关于默沙东口服新冠抗病毒药 Molnupiravir（莫纳皮拉韦） 的生物等效性（BE）指南，以帮助制药商开发向 WHO 预认证小组提交申请的产品。

Molnupiravir 是默沙东和合作伙伴 Ridgeback Biotherapeutics 研发的首个显示成功治疗新冠的口服抗病毒药物。英国于本月初授于该药有条件许可。默沙东已向世界各国监管机构递交申请。这种药物的出现给双管齐下终止大流行提供了希望：药物治疗和预防，疫苗预防为主。

Molnupiravir 的药代动力学

Molnupiravir 是一种 5 ́-异丁酸前药，可代谢为核糖核苷类似物 N-羟基胞苷 (NHC)，然后分布到细胞中，在那里磷酸化形成具有药理活性的三磷酸核糖核苷 (NHC-TP)。 Molnupiravir 在吸收/肝脏首过过程中通过存在于肠道和肝脏中的羧酸酯酶在到达体循环之前被水解为 N-羟基胞苷 (NHC)，在口服 molnupiravir 后将核苷代谢物 NHC 输送到体循环中。

每天两次口服 800 mg molnupiravir 后，达到血浆 NHC 浓度峰值的中位时间 (Tmax) 为 1.5 小时。在健康受试者中，随高脂肪餐服用一剂 200 mg molnupiravir 导致 NHC 峰值浓度 (Cmax) 降低 35%，AUC 未受到显著影响。 Molnupiravir 可以在空腹或进食后服用。 NHC 的有效半衰期约为 3.3 小时。 NHC Cmax 和 AUC 随剂量成比例增加。

生物等效性研究设计指南

考虑到 molnupiravir 的药代动力学特性，应考虑以下有关研究设计的指南：

研究设计：推荐单剂量交叉设计

剂量：受邀产品包括 200 mg 胶囊。生物等效性可以以 1 x 200 mg 一剂执行。

空腹/餐后：由于参照 molnupiravir 可与或不与食物一起服用，因此建议进行空腹状态研究。

受试者：应招募健康志愿者。生物等效性研究中没有必要包括患者。

用于评估生物等效性的母药或代谢物数据：Molnupiravir 是 NHC 的 5 ́-异丁酸酯前药。吸收后，前药迅速转化为 NHC。因此，生物等效性应基于 NHC 的测定，因为母药 molnupiravir 在体循环中无法测量。

样本量：Molnupiravir 药代动力学参数 Cmax 和 AUC0-t 似乎具有中等的受试者内部变异性（约 22%），但可用信息有限且混杂因素可能夸大了受试者内部变异性估计。该数据可能有助于为单剂量交叉生物等效性研究计算足够的样本量。

清洗：考虑到 molnupiravir 的消除半衰期为 3.3 小时，7 天的清洗期被认为足以防止残留。

采血：在给药后的前 3 小时内应进行密集采血，以正确表征 molnupiravir 的 Cmax。采集超过 12 小时的血样来表征 molnupiravir 的药代动力学不是必要的。例如，可以在给药前和在 0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、6.00、8.00、10.00、12.00 和 16.00h 采集血样。

分析考虑： WHO 药品预认证小组（PQT/MED）当前可用的信息表明，可以使用定量下限（LLOQ）为 1 ng/ml 的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）分析方法测量人血浆中的 NHC。生物分析方法应足够灵敏，以检测每种制剂（待测或对照产品）的大多数曲线中 Cmax 的 5% 的浓度。

统计考虑：NHC 的数据应满足单剂量交叉设计研究中的以下生物等效性标准：

• 待测与参照产品的相对平均 AUC0-t 的 90% 置信区间应在 80.00 – 125.00% 内。
• 待测与参照产品的相对平均 Cmax 的 90% 置信区间应在 80.00-125.00% 内。

生物豁免：基于 BCS 的 molnupiravir 生物豁免被认为是生物等效性研究的可能替代方案，前提是满足 ICH M9 指南《基于生物药剂学分类系统的生物豁免》（2019）中概述的授予基于 BCS 的生物豁免的要求和 PQT/MED 指南《ICH M9 生物药剂学分类系统 (BCS) 生物豁免指南申请 PQT/MED 特定注释》[pdf] (2021)，因为母药 molnupiravir 药物吸收后的首过效应期间，在肠细胞和肝细胞中代谢。

编译：识林-苜蓿
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