首页 > 资讯 > FDA 总结影响批准后变更申请的常见缺陷及改进意见

出自识林

2021-11-18

美国 FDA 在 2021 年 11 月 10 日普享药协会（AAM）GRx+Biosim 会议上提供了帮助确保简化新药申请（ANDA）批准后补充申请的审评更顺畅的一些建议，并解决了如何对某些变更进行分类的问题。

FDA 官员介绍了影响 ANDA 批准后化学、生产和控制（CMC）提交的一些常见问题，并讨论了 与 ANDA 批准后申报资料一起提交的一些文件，例如封面函和 FDA 356h 表，还讨论了亚硝胺风险评估报告是否应包含在补充申请中。

FDA 表示，一些更加常见的批准后变更请求是生产场地变更、生产工艺变更、修订质量标准、实施容器/密封系统变更，以及变更稳定性方案。

封面函需要一些改进

FDA 药品质量办公室（OPQ）项目和监管运营办公室上市后活动部门主管 Olugbenga Okubadejo 在会上表示，“你们中的很多企业在封面函上做得很好，所以我首先来讲讲这个问题。我们确实看到了一些需要改进的封面函。”

他指出，封面函应“清楚地确定”整体提议的变更类别。FDA 将批准后变更分为四类：需要事先批准的补充申请（PAS）的重大变更；需要提交30天生效变更（CBE-30）补充申请或立即生效变更（CBE-0）补充申请的中等变更；或仅需要提交年度报告的微小变更。年度报告不需要作为补充申请提交。

对于多个变更，申请人应有一张汇总表，列出每个变更、变更的分类和每个分类的理由。封面函还应包括所有引用的药物主文件（DMF），并说明提交是否是基于 DMF 修订。如果是，则应引用 DMF 修订函。

对申报类别的一些混淆

OPQ 生命周期药品办公室上市后活动 II 处化学家 Kylie Grainger 表示，虽然整个行业在选择正确的提交类别方面做得“非常出色”，但仍有改进的余地。

她指出，只有“一小部分”，即 1.3% 的 CBE-0 和 2.9% 的 CBE-30 因为错误的分类而被拒绝。为帮助行业，Grainger 提供了一些应在年度报告类别中提交的变更的示例：

• 根据已批准的稳定性方案延长药品有效期
• 删除重金属检测以符合美国药典（USP）和 ICH Q3D 指南
• 建议增加检测或收紧可接受标准以符合官方药典

申办人应提交对以下变更提交 PAS：

• 添加新的原料药（API）供应商
• 转移到另一个生产场地，而该场地对于所转移的操作类型没有合格的 GMP 检查
• 删除基于风险评估的药品微生物计数检测
• 删除中间过程混合均匀性检测
• 放宽可接受标准并从放行和稳定性质量标准中删除检测
• 减少长期稳定性时间点
• 变更透皮产品的粘合剂成分
• 在当前批准的包装配置是高密度聚乙烯（HDPE）瓶时，添加泡罩包装或单位剂量杯

Grainger 还提到了批准后变更申请中应包括多少稳定性批次的问题。对于药品生产工艺变更、药品生产场地变更、增加新的 API 来源和增加新规格，申办人应提交 1 到 3 批变更后药品，以及三个月的加速和长期稳定性数据。申办人还应同意在年报中提交长期稳定性数据。

不必提交亚硝胺风险评估

Okubadejo 澄清表示，亚硝胺风险评估报告不必包含在补充申请中。相反，这些报告应保留在生产现场，并可应要求提供。FDA 于 2020 年 9 月发布指南，帮助制药商检测和预防产品中的亚硝胺。该指南于 2021 年 2 月修订，为制药商留出更多时间进行亚硝胺评估。

作者：识林-椒
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