首页 > 资讯 > ICH Q3D（R2）正式版发布：部分 PDE，各论，皮肤与透皮给药元素限度

出自识林

2022-05-16

5月9日，国际人用药品注册技术协调会（ICH）颁布了元素杂质指导原则修订版 Q3D（R2），是之前于2020年9月25日发布的 Q3D（R2）草案（Draft）的最终版本（Final），相比于草案，该版本的主要变化包括：

修正了附录2中金（Au）、银（Ag）和镍（Ni）的每日允许暴露量（Permitted/Permissible Daily Exposure，PDE）；

修正了附录3中金（Au）和银（Ag）的各论

附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质限度部分内容修订【相关资讯：ICH Q3D指南新增皮肤和透皮产品元素杂质限度附录】。

下文对主要修订部分进行了翻译整理，指导原则原文可登录识林查看。

附录2：元素杂质的既定 PDE 值，修正了金、银、镍的 PDE 值

下表蓝色为修正后数值：

*附录2中的 PDE 值是以附录3各论中所述的安全数据为基础建立的，适用于新药。附录2中的 PDE 值已修约至1或2位有效数字，小于10的 PDE 值保留1位有效数字并就近修约，大于10的 PDE 值适当修约至1或2位有效数字。

附录3：各元素的安全性评估，修正了金、银各论

下表蓝色为修正后数值：

金 GOLD

• 金的 PDE 值总结

• 口服途径的 PDE 值

PDE = 32.2 mg/kg x 50 kg / (5 x 10 x 10 x 1 x 10) = 322 µg/day

*调整因子 F1 由12变为5，计算结果由134变为322

• 注射途径的 PDE 值

注射途径的 PDE 等同于口服 PDE 值，PDE = 322 µg/day

*与口服 PDE 值相同，计算结果由134变为322

• 吸入途径的 PDE 值

通过口服 PDE 值除以校正因子100来计算吸入途径的 PDE 值，PDE = 322 µg/d / 100 = 3.22 µg/day

*口服 PDE 值由134变为322，吸入 PDE 值也由1.34变为3.22

银 SILVER

• 银的 PDE 值总结

口服途径的 PDE 值

PDE = 20 mg/kg x 50 kg / (12 x 10 x 5 x 1 x 10) = 167 µg/day

*口服 PDE 值没有变化

• 注射途径的PDE值

PDE = 167 µg/d / 10 = 16.7 µg/day

*计算公式由 Q3D（R1）中的：PDE = 0.014 mg/kg/d x 50 kg / 1 x 10 x 1 x 1 x 5 = 14 µg/day 变为将口服 PDE 值除以校正修正因子10，即 PDE = 167 µg/d / 10 = 16.7 µg/day，计算结果由14变为16.7

• 吸入途径的PDE值

PDE = 0.0014 mg/kg x 50 kg / (1 x 10 x 1 x 1 x 1) = 0.007 mg/d = 7.0 µg/day

*吸入 PDE 值没有变化

附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质限度

蓝色为相较于 Q3D（R2）草案新增或更新的部分：

1. 背景

基本无变化。

2. 范围

新增说明：本附录未涵盖的药品应根据 Q3D 指导原则正文第3.2节中讨论的方法进行评估。

3. 皮肤给药途径药品的安全性评估原则

无变化。

4. 皮肤给药途径每日允许暴露量（PDE）的建立

无变化。

5. 镍（Ni）和钴（Co）的皮肤给药途径的浓度限度

对 CTCL 值进行了补充说明，由 Q3D（R2）草案中的“35μg/g/天”变为“35 µg/g”。详细内容如下：

Menné 等人最初建立了 Ni 的皮肤浓度限度为0.5μg/cm²/周，作为二甲基乙二肟（DMG）检测的检测限。根据欧盟国家 Ni 法规和欧盟镍指令（REACH, Entry 27, Annex XVII），Ni 的限度适用于直接和长时间皮肤接触的消费品（例如珠宝）。该指令实施后，Ni 过敏的患病率显著下降。该限度可以用于建立药品中 Ni 的皮肤给药途径浓度。应用于病变区域的最小单位称为1个指尖单位（fingertip unit，FTU），大约相当于0.5g（相当于涂抹在食指尖到食指末节皮肤皱褶处的药膏量）。通常，皮肤给药途径药品设计为在大约250 cm²的面积内使用1 FTU。由于每个皮肤区域的皮肤给药途径药品体积通常不随皮肤区域而变化，因此 CTCL 值不取决于使用的剂量和区域。如下所示，基于将0.5 g/天剂量的药品施用于250 cm²的皮肤表面积上，得出药品的 CTCL 为35 µg/g（由Q3D（R2）草案中的“35μg/g/天”变为“35 µg/g”）。由于最近得出的对 Co 过敏降至最低的限度显示出与 Ni 类似的31-259 ppm，因此 Co 适用于同样的 CTCL。

0.5 μg/cm²/周 = 0.07 μg/cm²/天

0.07 μg/cm²/天 x 250 cm²= 17.5 μg/天

17.5 μg/天 / 0.5 g/天 = 35 µg/g

6. 药品的风险评估

新增关于 CTCL 作为控制标准的说明：

总结中应考虑观察或预测的EI水平相对于 PDE 的显著性，对于 Ni 和 Co，还应考虑相对于 Ni 和 Co 的 CTCL 的显著性。作为观察到的 EI 水平显著性的衡量指标，控制阈值定义为药品中已确定的 PDE 和 CTCL对于 Ni 和 Co）的30%。控制阈值可用于确定是否需要额外的控制。如果药品中观察到或预测的总 EI 水平（µg/天）或皮肤给药途径浓度（由Q3D（R2）草案中的“CTCL“变为“皮肤给药途径浓度 cutaneous concentration”）（µg/g）始终低于既定 PDE 或 CTCL 的30%，则不需要额外的控制，只需申请人对数据进行适当的评估并证明已对元素杂质进行了充分控制。

由于皮肤给药途径药品的最大每日总剂量并不总是明确规定，因此产品风险评估的前提是合理估计最坏情况下的 EI 暴露量，这可以构成评估的基础。此外，每天的给药量可能不明确。由于 CTCL 是根据每天一次的给药量计算的，因此可接受浓度可能需要根据每天的最大给药量并在评估各种因素（如药品的保留时间）后进行修改。虽然过敏风险不取决于每次给药的剂量，但可能会随着每天在同一区域多次给药而增加。

7. 皮肤给药途径的 PDE 值

修改 CTCL 单位（和前述内容保持一致），表A.5.1：皮肤给药途径药品— PDE、CTCL 和风险评估中需要考虑的元素中，对 Co、Ni 的 CTCL 新增一条说明：

对于具有皮肤给药途径 PDE 和 CTCL 的元素，需要同时满足这两个限度。如果结果不一致，则应采用最低限度要求。以 Co 为例，根据 PDE 和药品最大日剂量1 g，计算出的皮肤给药途径浓度为50 µg/g，超过了35 µg/g 的 CTCL。在这种情况下，应使用 CTCL 限度。

作者：识林-栀

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