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ICH M7 R2 正式发布：增加8个化合物的AI PDE，HIV患者的生存期修改为＞10年，问答文件更新
出自识林
ICH M7 R2 正式发布：增加8个化合物的AI PDE，HIV患者的生存期修改为＞10年，问答文件更新
2023-04-18
时隔5年，ICH M7最新版R2 于2023-04-06正式发布。
指南总体原则和框架没有变化，主要在以下两方面进行的补充和/或调整：
- 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求（概要如下文，另见ICH M7问答文件）。
除此之外，在“表4：临床使用情形举例：在不同治疗时长下应用可接受摄入量“中，由于临床治疗技术的进步，M7（R2）中将HIV患者的生存期从1-10年修改为＞10年。
增加了8个化合物的AI/PDE数据
在“附录3：ICH M7附录化合物列表可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE）“中增加的化合物数据：
TD50的线性外推法：
- 1,2-Dibromoethane（1,2-二溴乙烷）
内源性和/或环境接触：
问答文件的更新内容概要
指南适用范围：
1. “潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么？——不等同，潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性
该版本的问答文件在“致突变性、潜在的致染色体断裂性”基础上增加了“潜在的致多倍体性”。
危害性评估（即，杂质属于哪一类）：
2. 对（Q）SAR模型有效性的证明——覆盖范围扩大，并可能要求提交相关资料
原有的问答文件只针对“任何内部开发或非通用的系统”，在该版本中，将范围扩大到“任何系统”，并且增加“监管机构可能会要求提供此信息，具体取决于特定机构对特定模型的经验。”
3. 危害性评估需要层层做，越多越好么？——适可而止，以合理的控制为导向，贴合实际工作情形。
如果杂质在Ames试验中呈阳性，根据原有的问答文件，“可以追加包含致突变终点（致突变性）的体内试验”，以求进行更充分的危害性评估。但在该版本中，增加了“并且该杂质的水平不能控制在一个适当的可接受限度”的前提。换句话说，如果杂质能够控制在一个适当的可接受限度下，此时进一步的体内试验价值并不大，可以就其Ames试验的阳性结果直接进行归类，该做法更贴合实际情形，工作量较少。
风险表征（即，如何制定杂质限度）：
4. 短于终生（LTL）的可接受摄入量为什么不适用于PDE？——给出了解释：“因为剂量持续时间响应的线性未被认为足以证明限度相关的机制。”
控制策略制定：
5. 什么时候适合采用方法4的控制策略？——前提包括两种：预测性的杂质水平<1％TTC/AI或实测性的杂质水平<10％TTC/AI
该版本将原本“1%TTC” （视为“风险可忽略不计”）的要求修订为
- 基于科学原理（例如，杂质反应性或溶解度）的预测性清除计算结果杂质水平<1％TTC或AI；
- 或，实测清除因子（即加标和清除数据）显示杂质水平低于10％TTC或AI。
6. 较后合成步骤中引入的杂质能否采用方法2和3控制？——可能可行，概括了4方面支持理由
对于在较后合成步骤中引入的杂质，方法1的控制方法是首选。但是，如果有适当的理由支持，方法2和3控制方法是可能的。对支持理由，该版本将原有的示例改为更全面的概括，包括4方面：
- 后续重结晶步骤、高效纯化操作（例如，色谱法或明确结晶），
上市申请文件：
7. ICH M7的风险评估和控制策略的资料放在上市申请哪些章节？——原料药的3.2.S.3.2或3.2.S.4.5，制剂的3.2.P.5.5或3.2.P.5.6
该版本将原本的第3.2.S.3.2节补充为“原料药中的3.2.S.3.2 杂质或3.2.S.4.5 质量标准制定依据，以及制剂中的3.2.P.5.5 杂质分析或3.2.P.5.6 质量标准制定依据。”
作者：识林向导@大块头
识林®版权所有，未经许可不得转载
适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读： 适用岗位： 工作建议： - QA：确保质量管理体系中包含对DNA反应性杂质的评估和控制流程。
- 研发部门：在药物开发阶段，对潜在的DNA反应性杂质进行系统评估，并制定相应的控制策略。
- 注册部门：在药品注册文件中包含DNA反应性杂质的评估和控制信息，确保符合监管要求。
- 药物警戒部门：监控市场后数据，评估DNA反应性杂质的潜在致癌风险，并采取相应措施。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品中DNA反应性（致突变）杂质的评估和控制，以限制潜在的致癌风险。适用于创新药、仿制药、生物类似药以及原料药等注册分类。由国际协调会议（ICH）发布，适用于跨国药企、大型药企以及Biotech公司等。 要点总结： - (Q)SAR评估重要性：强调使用(Q)SAR工具对杂质的致突变潜力进行初步评估，特别是对于日剂量小于或等于1毫克的杂质。
- 致突变与基因毒性区分：明确“致突变潜力”与“基因毒性潜力”不是可互换的术语，ICH M7专注于致突变性。
- 市场产品考虑因素：对于已上市产品，如果临床剂量有显著增加，建议重新评估致突变杂质的限制。
- 风险特征描述：如果Ames试验阳性的杂质在适当的体内试验中结果为阴性，足以证明其在体内不相关，可归类为M7 Class 5。
- 控制策略选择：根据杂质的引入步骤和风险评估，选择合适的控制策略，Option 4控制策略适用于风险可忽略的情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
