首页 > 资讯 > ICH 定稿 M12 药物相互作用研究指南

出自识林

2024-05-29

ICH 于 5 月 21 日发布了 M12《药物相互作用研究》第4阶段定稿指南，提供建议以促进在治疗产品开发过程中设计、执行和解释酶或转运蛋白介导的体外和临床药物相互作用（DDI）研究的一致方法。

该指南定稿了 ICH 于 2022 年 7 月发布的第 2 阶段草案版本。随定稿指南一起发布的还有一份问答文件以及第 4 阶段培训幻灯片 。

在临床实践中，患者经常会服用不止一种药物，可能会导致 DDI。DDI 的发生是一种常见的临床问题，会增加不良反应风险，甚至导致住院。此外，某些 DDI 可以降低或增强治疗效果。因此，考虑在研药物与其它药物可能的相互作用非常重要。

指南提供了有关如何评估在研药物 DDI 可能性的一般性建议。DDI 评估通常是根据特定药物、目标患者群体和治疗背景进行定制的。如果合理的话，替代方法可能是可以接受的。该指南的重点是新药的开发，但如果在药物批准后获得有关 DDI 潜力的新科学信息，则应考虑进行额外的 DDI 评估。

该指南的范围仅限于药代动力学相互作用，重点是代谢酶和转运蛋白介导的相互作用，这些方面通常适用于小化学分子的开发。指南简要介绍了生物制剂的 DDI 评估，重点关注单克隆抗体和抗体药物偶联物。指南还提供了关于如何在体外和体内研究由酶或转运蛋白的抑制或诱导介导的相互作用以及如何将结果转化为适当的治疗建议。指南包括有关如何解决代谢物介导的相互作用的建议。还涵盖了基于模型的数据评估和 DDI 预测的使用。

指南指出，对于在研药物引起 DDI 的可能性的评估应基于风险，并在开发过程中逐步进行。DDI 评估的结果为患者使用伴随药物的临床研究方案提供了信息，因此，应在药物开发过程中尽早获得有关 DDI 可能性的信息。不同非临床研究、临床研究和预测模型的时机和效用取决于产品的背景和类型。

在研药物作为对象（即，底物）的 DDI 可能性涉及确定药物消除的主要途径，而在研药物作为沉淀剂（即，抑制剂/诱导剂）的 DDI 可能性涉及表征药物对酶和转运蛋白的影响。如果在研药物是多肽酶的底物或抑制剂，了解基因型对药代动力学的影响对于了解 DDI 相关潜在影响非常重要。

指南还指出，治疗性蛋白质的 DDI 风险通常较低，因此这类药品的 DDI 评估应考虑分子的独特机制、药理学和清除率。

另外，研究结果的解释和转化应基于对药物暴露变异性以及期望和不良药物效应暴露-效应关系的理解。

现将指南目录翻译如下，感兴趣的读者请登录识林阅读指南原文。

1. 介绍

1.1 目的

1.2 背景

1.3 适用范围

1.4 一般原则

2 体外评价

2.1 代谢介导的相互作用评价

2.1.1 在研药物作为代谢酶底物

2.1.2 在研药物作为CYP酶抑制剂

2.1.2.1 可逆性抑制

2.1.2.2 时间依赖性抑制

2.1.3 在研药物作为UGT抑制剂

2.1.4 在研药物作为CYP酶诱导剂

2.1.4.1 基本“mRNA倍数变化”方法

2.1.4.2 相关性方法

2.1.4.3 基础动力学模型

2.1.4.4 与诱导相关的其他注意事项

2.2 转运蛋白介导的相互作用评价

2.2.1 在研药物作为转运蛋白底物

2.2.1.1 数据分析和解释

2.2.2 在研药物作为转运蛋白抑制剂

2.2.3 在研药物作为转运蛋白诱导剂

2.3 代谢产物的DDI可能性

2.3.1 代谢产物作为底物

2.3.2 代谢产物作为抑制剂

2.3.3 代谢产物作为诱导剂

3. 临床评估

3.1 临床DDI研究的类型（术语）

3.1.1 独立和嵌套DDI研究

3.1.2 指针促变药和指针底物的DDI研究

3.1.3 预期合并用药的DDI研究

3.1.4 鸡尾酒法

3.1.5 生物标志物方法

3.2 临床DDI研究的研究计划和注意事项

3.2.1 研究设计

3.2.1.1 研究人群和受试者人数

3.2.1.2 剂量

3.2.1.3 单次给药或多次给药

3.2.1.4 给药途径和配方

3.2.1.5 平行与交叉研究

3.2.1.6 给药时机

3.2.1.7 合并用药和其他影响DDI的外因

3.2.1.8 样本与数据收集

3.2.2 嵌套DDI研究的特别注意事项

3.2.3 CYP介导的相互作用的注意事项

3.2.3.1 作为CYP酶底物的在研药物

3.2.3.2 作为CYP酶抑制剂或诱导剂的在研药物

3.2.4 评价UGT介导的相互作用的注意事项

3.2.4.1 作为UGT底物的在研药物

3.2.4.2 作为UGT抑制剂的在研药物

3.2.4.3 作为UGT诱导剂的在研药物

3.2.5 评价转运体介导的相互作用的注意事项

3.2.5.1 作为运转体底物的在研药物

3.2.5.2 作为转运体抑制剂的在研药物

3.2.5.3 作为转运体诱导剂的在研药物

3.2.6 鸡尾酒研究-CYP或转运体鸡尾酒研究的注意事项

3.2.7 生物标志物方法的注意事项

4. 其他主题

4.1 药物遗传学

4.2 治疗性蛋白药物的DDI

4.2.1 促炎细胞因子相关机制

4.2.2 抗体药物偶联物

5. 临床DDI研究结果的报告和解释

5.1 药代动力学数据分析

5.1.1 非房室分析（NCA）

5.1.2 群体PK分析

5.2 DDI结果的报告

5.3 DDI研究结果的解释

5.3.1 作为DDI受变药的在研药物：确定无效应边界

5.3.2 作为DDI促变药的在研药物：分类系统

5.3.3 研究结果的外推

5.3.3.1 复杂情景的外推

6. 风险评估和管理

7. 附录

7.1 词汇表

7.2 蛋白结合

7.3 基于代谢的DDI的体外评价

7.3.1 体外系统

7.3.2 在研药物作为酶底物：反应表型

7.3.2.1 代谢途径鉴别

7.3.2.2 代谢酶鉴别

7.3.3 在研药物作为酶抑制剂

7.3.4 在研药物作为酶诱导剂

7.4 基于转运体的DDI体外评价

7.4.1 体外系统

7.4.2 药物作为转运体底物

7.4.3 药物作为转运体抑制剂

7.5 预测模型

7.5.1 使用静态机制模型进行DDI预测

7.5.1.1 在研药物作为CYP介导的DDI沉淀剂的评价

7.5.1.2 在研药物作为CYP介导DDI对象的评价

7.5.1.3 DDI转运体介导的DDI的可能性评价

7.5.2 使用PBPK模型预测酶或转运体介导的DDI

7.5.2.1 PBPK在评价CYP介导的DDI中的潜在应用

7.5.2.1.1 建模考量因素 - PBPK用于评估药物作为底物时CYP相互作用

7.5.2.1.2 建模考量因素 - PBPK用于评估药物作为沉淀剂时CYP相互作用

7.5.2.2 PBPK在评价转运体介导的DDI中的潜在应用

7.5.2.2.1 建模考量因素 - 药物作为转运蛋白底物

7.5.2.2.2 建模考量因素 - 药物作为转运蛋白抑制剂

7.6 可用于体外研究的药物列表

7.6.1 CYP酶

7.6.1.1 用于体外研究的CYP酶底物

7.6.1.2 用于体外研究的CYP酶促变药

7.6.2 UGT

7.6.2.1 体外研究的UGT底物

7.6.2.2 体外研究中的UGT抑制剂

7.6.3 转运体

7.7 可用于临床研究的药物列表

7.7.1 CYP酶

7.7.1.1 用于临床研究的CYP酶底物

7.7.1.2 用于临床研究的CYP酶抑制剂

7.7.1.3 用于临床研究的CYP酶诱导剂

7.7.2 UGT

7.7.3 转运体

7.7.3.1 用于临床研究的转运体底物

7.7.3.2 用于临床研究的转运体抑制剂

8.参考文献

作者：识林-椒

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