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全球批准后变更所面临的挑战和解决方案
出自识林
2021-05-24
药品批准后变更 全球协调是制药企业尤其是有产品在多个国家/地区申报上市的企业关心的主要问题之一。Intarcia 工厂负责人兼全球质量副总裁 Anders Vinther 在 2 月份举行的 DIA 拉丁美洲监管会议上，介绍了有关“统一的质量声音（One Voice of Quality, 1VQ）”组织对于批准后变更的一些观点以及解决方案。
1VQ 是由主要制药企业的质量领导者组成的一个小组，重点关注全球批准后变更（PAC）问题，Vinther 是该小组的共同领导人之一，他与 Genentech 执行董事兼外部开发合作全球负责人 Emma Ramnarine 共同领导了 1VQ PAC 计划。1VQ 推动的解决方案包括监管依赖、更严格的批准时间表以及将更多 PAC 从监管申报转移到药品质量体系（PQS）监督。
Vinther 的报告介绍了：
当前的 PAC 情况，包括企业在全球范围内进行一次或多次变更的复杂性以及疫情的影响；
ICH 的愿景以及在当前模式中降低复杂性的选项；
1VQ PAC 的使命和为达成使命而做出的努力。
Vinther 解释了应对大流行紧急情况意味着如何围绕现有监管框架开展工作，以便可以更实时地实施变更。他指出，过去一年实施的 PAC 程序的紧急使用类型通常基于 ICH Q9 、Q10 和 GMP 的质量保证（QA） 部分（即 Q9 基于科学和风险的方法），包括对风险的“良好”评估、根据 Q10 记录药品质量体系中的所有内容，并通常由 QA 批准变更。
Vinther 强调，“现在是时候从 COVID-19 的经验教训中学习如何建立 Q9、Q10 和 Q12 以及 GMP 的质量职责了。我们可以标准化、应用基于科学和风险的方法，并在切实可行的解决方案上进行真正的合作。”
全球批准后变更现状
Vinther 在演讲中首先解释表示，PAC 是产品生命周期 中的自然组成部分，受以下需求驱动：升级制造和检测设施和设备；保持 cGMP 合规和受控状态；实施不断发展的监管要求和新技术；响应有关产品和工艺的新知识；供应商变更以及持续改进。
他将“全球监管框架”定义为“管治企业如何进行变更的所有国家、国际和地区的监管指南和法律要求的总和”。他给出了一个真实的例子来说明各个国家不同的变更类别、时间表和报告要求给一家全球性公司的持续改进所制造的阻碍。他之前作为赛诺菲巴斯德的全球质量负责人时，需要做一个增加疫苗抗原批量大小的变更。这一个变更影响了在138 个国家/地区注册的 7 种不同的疫苗，其中 62 个国家/地区认为是重大变更，37 个国家认为是微小变更 ，而在另外 39 个国家则根本不需要报告。而在 62 个认为是重大变更的国家中，22 个国家提出了 177 个问题，仅有 19 个问题是不同的。（见下图幻灯片）并且在多年的审评过程中，在管理监管互动和生产方面提出了重大挑战。并且随着寻求更多变更，管理的复杂性也只会不断增加。
解决方案
Vinther 回顾了过去二十年来全球为解决 PAC 监管问题所做的努力。在 ICH、PIC/S 和 WHO 的共同努力下，转变是实质性的。但是 Q10 设想的是“优化基于科学和风险的 PAC 流程，以最大程度地从创新和持续改进中获益”，这应从证明有效 的PQS 和产品/工艺理解出发，而这尚未在全球实践中实现。
他指出，解决方案有两个不同的维度，一是监管依赖；二是更多批准后变更在 PQS 中管理。这意味着这些变更不再是需事先批准的。
假设一家公司每月要提交 100 个需事先批准的补充申请 （大型跨公司可能会超过这个数量），并且每个 PAC 的全球批准平均需要三年的时间，那么一家公司在任何给定时间内都需要管理 3600 个开放的 PAC 等待监管机构批准。Vinther 给出了在加快批准时间、监管以来、更多的 PAC 在 PQS 中管理以及多种因素共同作用下的需要同时管理的开放 PAC 数量的变化，见下图。
1VQ
Vinther 还回顾了 1VQ 的动机和目标，以及自成立以来为帮助推进全球对话和前进而出版的刊物，于 2019 年发布概念文件，2020 年发布“解决方案文件”。这些文件阐明了根据 Q10 原则加强基于科学和风险的方法如何带来在 PQS 中 PAC 的有效管理。1VQ 的目标是，“识别、评价和解决 PAC 的当前实施障碍”并建立更接近实时的 PAC 管理，以减少药物短缺 ，并在整个产品生命周期中加强持续改进和创新。
1VQ 还正在开发一系列实践示例文件以帮助规范管理特定类型的 PAC 的方法。每个示例均遵循建议的四步风险评估方法，包括：建议；风险评估；计划和实施；以及审查和有效性。1VQ 解释指出，示例文件的目的是“与监管机构对话，以考虑将特定变更的 PAC 报告类别降级”并鼓励 ICH Q9 的应用。1VQ 目前提供的文件包括：在质量体系中管理辅料供应商的名称和地址变更；视为等效的分析设备的变更；以及药品有效期 延长。另外，1VQ 网站（ https://prst.ie/1vq/ ）上还提供了尚在评论阶段的、正在开发的或计划中的十个其它实践示例文件清单。
Vinther 提到了PIC/S 在 2019 年发布的《关于如何评估/证明药品质量体系在基于风险的变更管理方面的有效性建议》 的重要指南【PICS 发布评估与变更管理相关的质量体系有效性的建议 2019/11/30】 ，强调 1VQ 提出的四步走的方法与 PIC/S 的建议非常吻合。
2021 年初，PIC/S 还为全球检查员发布了一份“备忘录，涉及监管检查期间的“质量风险管理（QRM）实施评估”。备忘录为不同 PIC/S 成员之间的企业 QRM 检查提供了统一的方法。1VQ 在其解决方案文件中对备忘录做了跟进，并于今年 3 月份发布了有关 PQS 在管理 PAC 有效性方面的管理审查指南。
作者：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。注册部门 ：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。研发部门 ：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。生产部门 ：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
变更管理框架 ：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。已建立条件（ECs） ：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。变更管理协议（PACMP） ：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。产品生命周期管理（PLCM）文件 ：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。药品质量体系（PQS）与变更管理 ：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理定义与重要性 ：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。风险管理过程 ：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。风险管理方法论 ：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。质量风险管理的整合应用 ：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。监管要求与沟通 ：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保药品质量体系（PQS）在变更管理方面的有效性，应深入理解并应用本文件中的指导原则。 注册：在变更管理过程中，需确保注册文件与PQS的一致性，应熟悉本文件内容。 研发：在产品开发阶段即考虑基于风险的变更管理，应了解本文件的相关要求。 文件适用范围：
本文适用于GMP检查下的药品和活性药物成分制造商，包括化学药、生物制品等，由PIC/S发布，适用于跨国药企、Biotech公司、CRO和CDMO等各类企业。
文件要点总结：
变更提案的确定 ：强调了变更提案的触发因素、目标、范围、预期结果和潜在影响的文档化，以及相关专家和利益相关者的参与。变更风险评估 ：提出了进行结构化风险评估的必要性，确保评估的严谨性与风险水平相匹配，并且充分考虑产品和过程知识。变更规划与实施 ：指出风险评估结果和风险等级应驱动变更规划、优先级、实施及其时间表，并确保适当的数据支持和风险控制措施的及时实施。变更审查与有效性 ：强调了变更在满足既定目标和有效性标准、管理残留风险以及通过持续监控系统确保控制状态的重要性。结论 ：应用本文件指导原则能提供PQS在基于风险的变更管理方面的有效性证据，推动产品质量和患者安全风险的及时管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
