首页 > 资讯 > 生产变更如何选择最佳监管路径

出自识林

2020-04-13

对于已获批药品，变更是不可避免且一直存在的，并需要向监管部门报告。本文分别讨论在新药申请（NDA）或简化新药申请（ANDA）批准下变更的挑战，以及有关变更报告的思考。

最近，在普享药协会（AAM）的一次会议上，来自FDA仿制药办公室的发言者介绍指出，提交到ANDA的批准后补充申请的前两大类别与生产场地和生产工艺相关;接下来的三类变更也与生产相关（即质量标准、检测、容器/密封系统和组成的变更）。毫不夸张地说，生产变更差不多代表了仿制药办公室收到的大部分补充申请。FDA《已获批NDA或ANDA的变更指南》的前两部分，提出了生产变更以及如何报告变更，最近FDA《原料药批准后变更指南草案》也是生产变更的重要参考，生产变更已成为一个特别重要的主题。

然而，即使是最简单的变更也会面临障碍。对一些年度报告的变更的要求被认为是企业面临的挑战，如残留溶剂符合USP <467>和元素杂质符合USP <232>。当生产设施出现重大变更时，拥有合规资源来对变更的实施进行初步评价，以及需要做哪些工作来支持最终提交给FDA的文件是很重要的。小规划可能有大帮助 — 由于影响产品放行或生产受限而即刻需要提交补充申请对任何公司来说都不是理想的情况。稳健的变更管理系统加上必要的监管合规评价通常可以避免这种情况，但在企业计划变更之前与监管部门进行讨论总是没有坏处的。

更重要的是，如果被排除在对话之外，监管机构可能会错过设计更具创造性的批准后监管路径的机会，而这比无法管理即刻提交压力要严重得多。在梳理相关变更指南，工艺放大和批准后变更（SUPAC）指南，先前的变更先例，以查看具体生产变更是否适合归入任何明显类别。有几个前瞻性的监管途径可用于帮助促进和实施可能对患者供应产生影响的重大变更。本文将思考其中的一些选项，并将其与可能出现在生产场地中的示例相联系。

可比性协议（Comparability protocols）

如果提前很长时间就确定了变更，可以考虑使用可比性协议。FDA在2016年发布《人用药和生物制品的可比性协议：化学、生产和控制信息指南草案》，介绍了可比性协议的潜在应用。【FDA更新批准后CMC变更指南 2016/04/23】这是对于下面的变更可以考虑的一条监管路径：比如未来产品生产规模放大、设备变更、质量标准变更，或容器/密封系统变更。可比性协议必须在提出变更之前得到FDA的批准，可以在原始NDA或ANDA中提交，也可以在批准之后通过需预先批准的补充申请提交。可比性协议可用于整个产品生命周期的一次性变更或重复发生的变更。

要使其成为预期未来变更的可行监管路径，需要提供给FDA足够的信息和数据来支持变更 — 任何具体的研究、风险评估、控制策略、并行的质量标准比较等。可比性协议的另一个好处是可以提议降低报告类别，例如通过生效变更（CBE）的补充申请或者甚至通过年报，来提供原始可比性协议中提出的产品特定结果或者研究协议的完成。一旦获得批准，可比性协议将作为公司的路线图，如果FDA同意降低报告类别，可能会减少实施变更的总体时间线。一旦提交和批准，可比性协议必须得到管理，任何可能影响可比性协议批准条件的变更都需要提交给FDA；如果对可比性协议的变更是重大的，则可能需要作为另一种需预先批准的补充申请或作为FDA指南草案中讨论的CBE-30补充申请提交。

此外，可比性协议也可涉及影响多个申请的同一变更，这也被定义为组合补充申请。在这种情况下，将选择领头产品（或领头的补充申请）前瞻性地提交预先批准的可比性协议，并在变更时执行；组合补充申请将用于报告多个申请变更。这里需要考虑的一个重要问题是，所计划的变更是否是复杂的，是否有可能对产品质量产生重大影响。如果不是，鉴于提交相应可比性协议所需的努力和资源，可能并不物有所值。在这种情况下，更有可能的情况是，可比性协议将只用于定义变更的途径，而FDA可能仍希望在实施之前根据需预先批准的补充申请对变更进行评估。

组合补充申请（Grouped supplements）

使用组合补充申请比可比性协议稍微简单一些，这是合并提交影响多个申请的同一变更的好方法。FDA的MAPP 5015.6 Rev.1中对组合补充申请的粗略定义是同一申请人提交的针对同一变更的两件或两件以上一起审评和处理的补充申请。

然而，组合补充申请无法由超过一个申请人提出。如果有与组合补充申请变更相关的产品特定变更，这些应在单独的补充申请中提交，并在组合补充申请和产品特定补充申请的封面信中注明相互引用。这确保FDA了解所有可能的相关变更，并将其纳入组合评审。这可能是实施新生产线或场地变更的可行监管路径，其中初始变更已在领头补充申请或翻新设施下预先获得批准，多个变更可以合并为一个补充申请，并适用于多个申请。

领头补充申请（Lead supplement）

领头补充申请可以考虑在生产设施中使用，提交一个申请的变更，然后将初始变更通过应用到其它与领头补充申请相同的单独或组合补充申请。这在批注之前考虑原始变更的情况下可能是有用的，比如在现有设备上增加一条无菌生产线，一旦设施被审评、批准和检查，额外的补充申请可以作为CBE-30补充申请加入到目前已批准的生产线中。

领头补充申请方法也可能与前面讨论过的可比性协议和/或组合补充申请策略的使用有关。而且如果变更发生得很快，且时间和资源不允许预先提交可比性协议，那么产品特定的需预先批准的补充申请以及跟进的降级组合补充申请（有或没有相应的产品特定补充申请），所有这些补充申请都全部正确相互引用和链接，可能是最好的选择。然而，正如FDA指南《GDUFA下的需预先批准的补充申请》中所指出的那样，建议在提交前与FDA适当核实监管途径。

仔细权衡所有这些考虑十分重要的，包括：变更的复杂性，能够降低报告类别的可能性，所需的前期信息的管理等。这将有助于给监管人员足够的时间，在选择任何特定的监管途径报告你的生产变更之前，考虑以上这些选项。

作者：识林-禾
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