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欧盟GMP通则最新生效的关于厂房与设备、生产、投诉与召回的变化
第五章 生产管理
| 英文最新
| 中文最新
| 新条款号
| 旧条款号
| 变化说明
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| Chapter 5 Production
| 生产 管理
| (5.1-5.71)
| (5.1-5.65)
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| Principle
| 原则
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| 不变
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| General
| 总则
| (5.1-5.16)
| (5.1-5.17)
| 减少1条，原此节的5.17改为放入下一节“防止交叉污染”部分
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| Prevention of cross-contamination in production
| 生产过程中交叉污染的预防
| (5.17-5.22)
| (5.18-5.20) "
| 3条变为5条，新增 5.19-5.21
5.17 内容增加。交叉污染，尤其是药品生产和贮存区不能存放杀虫剂（除非生产用原料）
5.18 措辞变化，明确注射剂和长期使用的药品的交叉污染风险更高。但对患者的实际风险还是取决于交叉污染的性质和程度。
5.19 引用第3章，从设施和设备设计角度避免交叉污染，还应通过有效地、可重复地清洁工艺进行控制。
5.20 运用质量风险管理，包括效价和毒性评价来评估和控制交叉污染。指出考虑的要素，如人流物流、微生物控制、清洁工艺等。该结果是确定设施设备专用程度的依据，可能是直接接触药品的设备，也可能是整个厂房。
5.21 可所采取的13条技术性措施和10条组织性措施，如清洁记录尽可能详细，以确定符合规程；使用清洁标识。
5.22 原5.20，不变。措施及其有效性应按确立的规程进行周期性回顾。
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| Validation
| 验证
| (5.23-5.26)
| (5.21-5.24)
| 仅序号顺延
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| Starting materials
| 起始物料
| (5.27-5.39)
| (5.25-5.34) "
| 5.27 供应商管理、起始物料、质量管理体系
5.28 质量协议、质量标准
5.29 原料药、辅料分别规定
5.30 起始物料发运应检查包装完整性以及是否与发货单、采购单、供应商标签、企业合格供应商的信息相符。并记录。
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| Processing operations: intermediate and bulk products
| 生产操作：中间体及半成品
| (5.40-5.44)
| (5.35-5.39) "
| 5.34 货架期变为复验期
5.35 制剂生产企业应负责检验上市授权文件中规定的起始物料。可以对来自合格供应商的物料进行全检，也可以部分检验，但至少应按附录 8进行鉴别检验。
5.36 委托检验应至少满足5条要求，如应根据风险评估对起始物料定期进行全检，通过与供应商COA对比检查可信度。如果发现偏差，应进行调查，采取措施，在措施完成前，不再接收供应商的COA结果。
5.37-5.44 仅序号顺延
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| Packaging materials
| 包装材料
| (5.45-5.48)
| (5.40-5.43)
| 序号顺延,5.45 之前对“包材的采购、处理和控制”，表述“为对包材供应商的选择、资质确认、批准和管理”
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| Packaging operations
| 包装操作
| (5.49-5.62)
| (5.44-5.57)
| 仅序号顺延
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| Finished products
| 成品
| (5.63-5.65)
| (5.58-5.60)
| 仅序号顺延
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| Rejected, recovered and returned materials
| 不合格品、回收及退回的物料
| (5.66-5.70)
| (5.61-5.65)
| 仅序号顺延
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| Product shortage due to manufacturing constraints
| 因生产限制导致的药品短缺
| (5.71)
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| 新增药品短缺相关内容，“供应受限制时应通知官方”
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第八章 投诉与召回
| 英文最新
| 中文最新
| 新条款号
| 旧条款号
| 变化说明
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| Chapter 8 Complaints and Product Recall
| 投诉与召回
| (8.1-8.31)
| (8.1-8.16)
| 变
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| Principle
| 原则
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| 确定了召回的对象为人用或兽用以及研究用药品，要求应用质量风险管理基本原则开展质量缺陷与产品召回的活动；对企业中发生质量缺陷（如产品召回或异常限制供应）后向有关监管机构报告进行了要求；对服务外包中涉及质量缺陷产品评估、决策、信息传递以及实施风险降低措施活动的各角色的责任进行了说明。
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| Personnel and Organisation
| 人员和机构
| (8.1-8.4)
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| 新增8.1-8.4 对投诉和质量缺陷处理组织内的各个角色和职责进行了定义。
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| Procedures for handling and investigating complaints including possible quality defects
| 客户投诉的调查和处理程序，包括可能的质量缺陷
| (8.5-8.9)
| (8.1-8.8)
| 8.1-8.8变为8.5-8.9 包括可能的质量缺陷的投诉处理与调查规程，对投诉和质量缺陷调查的书面规程和记录进行了说明。
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| Investigation and Decision-making
| 调查和做出决定
| (8.10-8.15)
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| 新增8.10-8.15 就应用质量风险管理的基本原则进行了评估，并就支持决策调查的程度与所采取的措施进行了说明。要求所进行的调查和采取的决策措施与质量缺陷存在的风险级别相适应。
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| Root Cause Analysis and Corrective and Preventative Actions
| 根本原因分析和纠正和预防措施
| (8.16-8.19)
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| 新增8.16-8.19 对发生质量缺陷的根本原因进行识别、分析，从而采取相应且适当的纠正预防质量缺陷的措施，并定期进行相关记录的审核及趋势分析。
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| Product Recalls and other potential risk-reducing actions
| 产品召回和其它潜在降低风险的措施
| (8.20-8.31)
| (8.9-8.16)
| 8.9-8.16变为8.20-8.31 建立与召回活动和实施所有其它降低风险措施的书面程序，这样召回操作方可在任何时间及时启动。对“模拟召回”的描述更详细了。强调如果一个质量缺陷/客户投诉可能会有多个原因时，对所有可能的原因均应进行彻底调查，以制订并实施更多有效的预防措施。
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岗位必读建议：
- QA（质量保证专员）：应全面理解本文件内容，确保生产过程符合GMP要求。
- 生产部门：必须遵循文件中的操作指南，特别是在生物制品的生产过程中。
- 研发部门：在开发新药时，需参考本文件以确保新产品符合GMP标准。
- 注册部门：在药品注册过程中，应参考本文件以确保提交的文件和信息符合监管要求。
文件适用范围：
本文适用于生物制品，包括生物技术药物、疫苗、基因治疗产品等，主要针对在欧盟范围内生产供人使用的生物活性物质和药品的相关GMP指南。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结：
先进疗法药物GMP要求：自2018年5月22日起，先进疗法药物的GMP要求见Eudralex Volume 4的Part IV，而本附录2正在修订中，将去除有关先进疗法药物的内容。
生物制品生产的特殊考虑：生物制品的生产涉及生物过程和材料，具有固有的变异性，因此需要特别的预防措施和质量风险管理。
环境控制与设施设计：生产环境应根据活性物质、中间产品或成品的特性进行适当控制，以防止外来污染。
原材料和起始材料的控制：必须对生物制品的原材料和起始材料进行严格定义和控制，以确保其质量和适用性。
种子库和细胞库系统：为防止属性漂移，应建立种子库和细胞库系统，并在适当的控制环境下进行管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA：应深入理解GMP原则在放射性药品生产中的应用，并确保质量保证体系的有效性。
- 生产：需关注生产环境控制、设备使用和维护、以及无菌生产的特殊要求。
- 质量控制：必须掌握放射性药品的质量控制流程，包括放行前和放行后测试。
- 注册：了解临床试验用放射性药品的特定要求，确保符合相关法规。
- 研发：在放射性药品的研发过程中，需考虑辐射防护和GMP的适用性。
文件适用范围：
本文适用于放射性药品的制造，包括正电子发射（PET）放射性药品、放射性前体、放射性发生器等。适用于工业制造商、核中心/研究所和PET中心。不包括医院或特定药房使用授权发生器和试剂盒的制备。适用于临床试验中的放射性药品。
要点总结：
- GMP原则适用性：放射性药品生产应遵循GMP原则，特别注意防止交叉污染和放射性废物处理。
- 质量保证的重要性：由于放射性药品的特殊性，质量保证体系的作用至关重要，特别是在产品测试完成前需进行管理。
- 人员培训与责任：所有参与放射性药品生产的人员应接受辐射防护的额外培训，并由具有放行责任的人员负责。
- 生产环境与设备：应在控制环境中生产放射性产品，使用封闭或容器化设备以减少污染风险。
- 文件记录与质量控制：所有相关文档应按照书面程序准备和审核，确保记录的完整性和评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
- QA（质量保证）：负责确保生产过程和产品质量符合法规要求。
- 生产（Production）：确保生产环境、设备和操作符合指南规定。
- 研发（R&D）：在开发新产品时考虑生产过程中的法规要求。
工作建议：
- QA：定期审查生产流程，确保符合附录4的要求，特别是关于防虫、防尘和交叉污染的措施。
- 生产：设计和维护生产区域，以最小化昆虫和啮齿动物的风险，并实施定期的害虫控制计划。
- 研发：在产品开发阶段考虑生产过程中的稳定性和交叉污染风险，以及必要的清洁和去污程序。
适用范围：
本文适用于除免疫学兽药产品外的所有兽药产品的制造，包括预混料、体外寄生虫药物、含青霉素的兽药产品等。适用于欧盟范围内的兽药产品制造商。
文件要点总结：
- 预混料生产要求：强调了使用大量植物材料时的害虫和啮齿动物风险最小化，以及生产区域的定期清洁和害虫控制。
- 体外寄生虫药物生产：允许在特定区域按批次生产，但需采取验证的清洁程序以防交叉污染。
- 含青霉素兽药产品生产：虽然不需要专用设施，但必须采取措施避免交叉污染和操作员安全风险。
- 样品保留：认可在最终包装中保留代表性样品的可行性，容器应与市场主容器材料相同。
- 无菌兽药产品：在获得主管当局接受的情况下，可在较低等级的洁净区域生产终端灭菌的兽药产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
- QA（质量保证）
- 生产（生产管理）
- 研发（研发部门）
- QC（质量控制）
工作建议：
- QA：确保所有生产环节符合GMP要求，监控GMP各方面的监测数据，并做出相应决策。
- 生产：遵循验证的操作程序，对生产过程的所有阶段进行持续监控，并执行过程控制。
- 研发：在研发阶段就考虑免疫学兽药产品的特殊性，确保产品开发符合法规要求。
- QC：在生产过程中进行关键的质量控制，特别是在成品无法进行的关键控制点。
适用范围：
本文适用于生产免疫学兽药产品的企业，涉及生物制品，特别是在欧盟地区运营的Biotech和大型药企。
要点总结：
- 生产原则：强调了免疫学兽药产品生产的特殊性，包括对污染和交叉污染的高风险控制，以及质量保证体系的重要性。
- 人员培训与保护：规定了员工在卫生、微生物学和特定产品知识方面的培训要求，以及针对使用生物制剂的员工保护措施。
- 生产环境与设备：明确了生产环境和设备的设计要求，以控制产品和环境风险，包括对生物制剂的适当隔离和清洁区域的使用。
- 质量控制：强调了过程控制的重要性，特别是在成品无法进行的关键控制点，以及对中间产品的样品保留要求。
- 生产操作：详细规定了生产过程中的操作原则，包括避免形成滴液和泡沫、处理意外泄漏、转移材料的操作、以及产品灭活和填充的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：
一、适用岗位（必读）：
- QA（质量保证）：负责确保生产过程符合GMP标准，监督质量控制。
- 生产：负责按照规定程序进行气体药品的生产。
- 研发：涉及气体药品的研发阶段，确保研发符合相关法规。
- 注册：负责药品注册文件的准备和提交，确保符合法规要求。
工作建议：
- QA：定期审查生产流程，确保符合附件6的要求。
- 生产：严格按照附件6中的生产、转移和交付要求操作。
- 研发：在研发阶段即考虑生产过程中的合规性。
- 注册：确保注册文件中包含附件6要求的所有相关信息。
二、适用范围：
本文适用于化学药和生物制品中的气体药品，包括创新药和仿制药。适用于在欧盟进行注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
三、要点总结：
生产原则明确： 气体药品的生产应遵循2001/83/EC和2001/82/EC指令的要求，明确活性物质气体与药品气体的生产界限。
人员培训要求： 所有参与气体药品生产和分销的人员应接受特定的GMP培训，包括运输司机。
生产环境与设备： 生产区域应与非药品气体分开，设备设计应防止交叉污染，维护操作不得影响产品质量。
文件记录与追溯性： 记录数据应确保每个批次的可追溯性，包括产品名称、批次号、生产操作的关键参数等。
质量控制与运输： 每批气体药品应根据市场授权要求进行测试和认证，运输过程中应保护气瓶，确保清洁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
- QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。
文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
- QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。
文件要点总结：
- 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
