首页 > 资讯 > 无菌生产的持续风险 - 诺和诺德欧洲工厂483分析

出自识林

2016-02-28

不像固体口服制剂药品那样不需要灭菌，肠道外药品必须被灭菌，并且由于其性质，许多肠道外药品不能终端灭菌。在无菌工艺中，药品和包装容器首先需要分别灭菌，然后再放在一起。鉴于这种情况，无法在最终容器中对药品灭菌，最终产品必须在一个极其高质量的环境中灌装和密封。参见FDA行业指南：《通过无菌操作生产的无菌制剂生产质量管理规范》（2004年9月）（以下简称“FDA无菌GMP指南”）的脚注2。

去年10-11月份FDA生物制品审评与研究中心（CBER）在欧洲对诺和诺德工厂的检查，检查员在483中指出了各种各样的基于微生物的生产问题，包括：病毒污染事件；在发酵和纯化区发现霉菌样物质；涉及产孢子微生物和一种来自甲基杆菌属的污染事件相关的不充分纠正预防措施（CAPA）；以及来自与一种土壤细菌（苏云金杆菌）有关的污染事件的CAPA；清洁和清洁验证问题；环境和微生物控制不充分。

从理论上说，假设根据FDA检查员所述实际发生，这些事件中的任何一件都可以导致产品污染和召回，虽然不清楚在这个时间范围生产的产品是否曾从工厂放行。

鉴于在无菌生产工艺中许多地方可能出错，微生物在环境中普遍存在，许多企业在无菌生产的设施中发生显著的微生物污染问题。事实上，FDA指出，在美国绝大多数由于非无菌或缺乏无菌保证的召回药品都是通过无菌操作生产的。参见《FDA无菌GMP指南》的脚注3。

去年年底FDA生物制品团队检查的许多欧洲工厂被指控出了问题。然而，我们准确理解所透露信息的能力被FDA在发布483之前对内容的自由编写所妨碍。尽管如此，我们对以下被指控的项目稍作理解：首先，所谓的微生物控制不充分据说是由于在生产过程中某些步骤未能执行生物负荷和内毒素检测。

关于纠正和预防措施“……被认为是不充分的……”，21CFR211甚至没有提到纠正和预防措施（即，CAPA）。因此，检查员的CAPA是不充分的结论有些舍本逐末了。相反，21 CFR 211.192要求“……任何不明原因的差异……或一批产品或任何其组分满足其规格的失败应彻底调查……”因此FDA更合适的观察应该是，这些调查据称没有被彻底调查。

据称不充分的调查之一涉及到因焊接不当冷却系统的水泄漏到相邻的贮水箱中。冷却液体作为调查的一部分被分析，找到土壤昆虫和苏门氏杆菌。然而，FDA检查员称，没有发起CAPA“对冷却系统清洗、杀菌、消毒或灭菌。”

另一个据称不充分的调查是接触取样的结果据称生成96个菌落形成单位（很可能远超行动水平），包括一个甲基杆菌属物种和某些产芽孢杆菌。

病毒污染事件并没有在FDA 483中被很好的描述，但在某种程度上却是实际发生的，可能污染了细胞系，看来该公司据称无法检测病毒从何处进入生产工艺。此外，FDA检查员批评该公司，因为，据称“没有检测过去的产物中的额外的样品以核实病毒不存在于低浓度或非均匀地存在于整个发酵罐中。”

其次，清洁和清洁验证是无菌操作设施中的重要程序。当任一过程不充分，结果很可能是出现微生物污染的证据，因为污垢和残留物可能为微生物提供载体，并且常常是微生物的养料。在这种情况下，关于清洁验证，据称没有程序或要求来重新验证或重新评估，即使在某些具有正当理由的情况下。据称，一个不符合项是保存无菌产品的两个阀门被观察到有残留物（被认为是聚集的蛋白质）。然而，据称，没有对残留物取样以做生化鉴定或微生物检测。

关于清洁操作，FDA推断设备已经预先清洗，并由操作者核实为已清洁，被观察到据称含有干燥的白色残留。另外设施的发酵和纯化区域也据称清洁不充分，检查员指出“……发酵蒸汽冷凝器旁边的沟槽含有生长状的斑点物质以及黑色霉菌样物质。罐的一个支柱上被观察到有黑色霉菌样物质。”

最后，还有几个据称的实例，设备似乎是湿的，残留水分未进行微生物污染评估。具体地，一个罐被“……观察到含有显著的残留液体覆盖了容器底部80%以上的区域……”在另一处，“……在通向罐的管道中观察到残留水分……和红色……但……没有对罐内壁或管道内壁进行用于微生物检测的擦拭取样。没有对剩余液体进行生物负荷或细菌内毒素检测……”

企业实践要求和FDA强烈建议，仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产生产无菌药品。（参见《FDA无菌GMP指南》第III节）换句话说，无菌生产充满终端灭菌生产所不存在的问题。这些检查观察项声称支持这一立场。当然，在诺和诺德工厂生产的生物制品不能被终端灭菌。

不知CBER是否认定在这封483中的观察项已经达到监管门槛需要签发警告信。

参考资料

• 2015/11 Novo Nordisk 483

编译：识林-椒
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