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无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题
出自识林
无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题
2018-07-10
美国FDA的行业指南被业界广泛学习，但其实FDA还有很多检查和合规相关的指南，识林已经进行完整收集，并翻译了部分关键指南。
其中CPGM是FDA指导检查员的工作手册(请查看FDA CPGM 药品检查索引列表 ，包括现行版本及中译，并且收集了历史版本)，其中包含了对FDA检查员执行检查的细致考虑和要求，是企业知己知彼，学习提高的好资料。
以CPGM 7356.002A 无菌产品工艺检查（请登录识林查看中英文全文）为例，其中详细列出了FDA认为可能导致官方监管行动（Official Action Indicated, OAI）的缺陷实例（请注意以下内容并不包括所有情况）：
1. 受到污物、污染菌、有毒化学品或其他药物化学品的污染；或存在明确的污染途径，包括不良的无菌操作方法、接触未清洁的设备、或空气污染等潜在的污染产品。
2. 未能保证每一个批次都符合标签注明的内容或者已经建立的标准，例如NDA , ANDA , USP 专著，以及该公司成品的标准。
3. 发运不符合已建立质量标准 的产品。
4. 对灭菌工艺关键步骤缺乏充分的验证，包括除菌过滤 工艺、成品的灭菌工艺、以及无菌工艺加工的产品，用于组件（制剂和/或其原材料，以及容器，密封件）的灭菌 工艺，或者接触无菌产品或该产品任何要素的灭菌设备表面的灭菌工艺。
5. 无菌处理操作缺乏充分的验证（培养基灌装）。
6. 当药品或其成分不符合规范时，特别是无菌测试失败、培养基灌装失败、重复出现的或严重的环境或人员监测结果达到或超过行动限时，未能适当开展和文字记录相关的调查。
7. 对于无菌操作的产品，在无菌产品或者无菌成分暴露在环境中时，设施和设备不能对其提供足够的保护。这包括因设计不当导致缺乏稳健性，也包括未能保持设备的无菌状态（例如，通过提供适当的隔离屏障和保证适当的灭菌频率）。
8. 未能提供一个稳健的洁净室消毒程序。包括未能提供足够详细的清洁程序，以保证清洁行为的可重复性，或者未能证明用于关键控制区域和关键生产设备的消毒剂的适用性和有效性。
9. WFI系统不能提供持续符合化学，微生物和内毒素标准的水。
10. 对于无菌操作的产品，人员行为不当，增加了产品污染的风险。
11. 未能对从事关键操作的人员进行充分的培训，例如无菌操作线的操作员，负责启动和核对灭菌工艺的操作员，以及从事已灌装注射类产品100%检查的操作员。
12. 对于注射类产品，没有100%的检查不溶性微粒和其他缺陷。
13. 在批记录 中没有包括与每一批产品生产和控制相关的完整信息，包括与辅助系统相关的环境和人员监测数据记录，并且保证质量部门在批准发运和放行一个批次之前，审核了这些记录。对于无菌操作的产品，批记录应对操作员在该生产线的关键区域（百级/ ISO 5）执行有目的的干预进行记录。操作员的干预应该尽可能减少，以排除和控制污染。
14. 使用不恰当的或者未经过验证的检测方法（无菌检测，内毒素检测）。
15. 缺少充分的环境监测项目，即该项目没有包括对所有生产班次的动态监测，或者没有建立适当的警戒限和行动限，以及在无菌操作的情况下，未涉及与无菌产品、容器和密封件接触的代表性的关键表面。
16. 对于无菌加工操作，缺乏充分的人员监控程序。例如，该程序没有包括操作者手套的日常监测和无菌服的定期监测；没有建立适当的限度或者没有要求在超出限度时进行调查或采取纠正措施。
此外，该指南还列出了检查员需要考虑的168个问题（见下图），提供了检查的思路和范围参考，需要注意的是，FDA可能为了考验检查员是不是认真读工作手册，将81和82这个编号用了两遍，而96和97没有用，因此总数还是168。
进一步了解该无菌检查指南和更多检查指南，请查看FDA CPGM 药品检查索引列表
编译：识林-枫® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
根据您提供的文件内容，以下是对FDA_CPGM_7356.002A_Sterile_Drug_Process_Inspections_201509_cn文件的解读：
适用岗位 - 必读：
工作建议：
QA：监控和确保生产过程符合CGMP要求，进行必要的现场检查和数据审核。 生产：确保无菌药品生产过程遵循文件规定的操作标准和程序。 研发：在药品开发阶段考虑CGMP要求，确保产品设计支持无菌生产。 注册：了解监管要求，确保注册文件和申报材料符合FDA标准。 适用范围：
要点总结：
无菌药品生产检查 ：强调了对无菌药品生产过程的检查要求，确保符合CGMP标准。数据报告与记录 ：规定了检查报告的电子化要求，以及对检查中发现问题的记录和报告方式。检查方法与系统覆盖 ：详细描述了检查方法，包括全面检查和简化检查，以及检查的系统覆盖范围。质量系统与风险管理 ：强调了质量系统的重要性和风险管理在无菌药品生产中的作用。监管/行政策略 ：概述了监管行动和行政策略，包括对违规情况的处理和药品短缺问题的考虑。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
国际旅行相关文件（如FMD 13系列）：必读 岗位包括负责国际业务和旅行管理的员工。 外国检查计划（如FMD 13A）：必读 岗位包括参与国际检查的检查员和管理人员。 产品短缺沟通（如FMD 15）：必读 岗位包括市场和供应链管理人员。 实验室分析结果沟通（如FMD 147）：必读 岗位包括实验室分析人员和质量保证（QA）人员。 文件适用范围：
文件要点总结：
国际旅行管理 ：明确了FDA员工参与国际旅行的审批流程和相关文件要求。外国检查计划 ：规定了FDA国际检查团队的提名标准和程序。产品短缺沟通 ：新增了产品短缺情况下的沟通机制和要求。实验室分析结果沟通 ：修订了食品产品和环境样本的实验室分析结果的沟通流程。紧急使用授权（EUA）相关调查 ：新增了对可能获得EUA的医疗产品生产设施的调查程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保质量控制流程符合FDA的Inspection Technical Guides要求。 注册：在药品注册过程中，参考ITG以确保提交材料的合规性。 研发：在新药开发阶段，遵循ITG中的指导以保证研发流程的规范性。 临床：在临床试验设计和执行过程中，参考ITG以确保试验的合规性。 文件适用范围：
要点总结：
Ethylene Oxide Sterilization ：明确了环氧乙烷灭菌过程中初始气体浓度的计算方法，以及图形辅助确定气体浓度的方法。Sterilizing Symbols ：规定了低酸性罐头食品的灭菌符号（D, Z, F）的使用标准。New Equipment Introduction ：介绍了新的设备和技术，如Kenics静态混合器，以及它们在食品、药品和化妆品行业的应用。Quality Assurance in Production ：强调了生产过程中清洁验证的重要性，包括污染物、清洁溶剂和清洁方法的评估。Regulatory Compliance in Various Industries ：涉及多个行业，如食品、药品、医疗器械等，强调了遵守FDA监管要求的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：必读《合规项目手册》(CPM)、《合规政策指导》(CPG)、《监管程序手册》(RPM)和《调查活动手册》(IOM)，以确保企业操作符合FDA规定。 注册：必读《检查指导》和《国际检查和旅行指南》，以便了解FDA对特定类型检查的要求。 研发：必读《质量系统检查指南》(QSIT)，以评估医疗设备制造商的合规性。 文件适用范围：
文件要点总结：
合规项目手册(CPM) ：为FDA人员提供评估行业合规性的指导。合规政策指导(CPG) ：包含FDA合规政策和监管行动指导。监管程序手册(RPM) ：提供FDA内部处理国内外监管和执法事务的程序信息。质量系统检查指南(QSIT) ：指导FDA现场人员采用新的检查流程评估医疗设备制造商的合规性。FDA食品现代化安全法案(FSMA) ：旨在通过预防污染而非仅响应污染，确保美国食品供应的安全。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
FDA人员：必读。建议熟悉内部流程，确保监管和执法事务的合规性。 注册专员：了解FDA的监管流程，为药品注册提供支持。 合规专员：掌握FDA的执法程序，确保企业运营符合法规要求。 适用范围 ：
文件要点总结 ：
监管机构结构 ：明确了FDA内部的组织架构和职责分配，为监管流程的顺利进行提供基础。FDA权力界定 ：规定了FDA在药品监管中的法律权力和执行范围，确保监管决策的合法性。委托与工作分担 ：介绍了FDA在药品监管中如何进行委托和工作分担，提高监管效率。建议性措施 ：强调了FDA在监管过程中采取的建议性措施，以促进企业自我管理和改进。应急与召回程序 ：特别指出了在紧急情况下的应急程序和药品召回流程，保障公众健康安全。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
