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国内药政每周导读：疫苗生产流通落地，有因核查启动程序，患者参与和ADC，上海细胞基因快速无菌检查团体标准
出自识林
国内药政每周导读：疫苗生产流通落地，有因核查启动程序，患者参与和ADC，上海细胞基因快速无菌检查团体标准
2022-07-11
【政策与监管综合】
6.30，四川省局印发《关于进一步促进医药产业创新发展的若干措施（试行）》
各省局陆续发文，鼓励医药产业创新发展。
由于省局权限所限，企业最关心的审评和检查方面（尤其是药品），此次四川省局能够提供的政策也不外乎如下几项：
（七）提升审评审批效能。推动更多许可备案事项全程网办。
（八）简化审评审批流程。办理药品委托生产（含跨省委托）许可变更事项，不需日常监管意见。药品生产许可检查、GMP符合性检查的缺陷整改报告统一由技术审评机构审核，基于风险评估情况组织现场复核。明确药品委托检验范围和条件，委托检验事项由事前备案优化为事后报告，加强日常监管。
（九）调整优化检查事项。对创新药品合并实施注册现场核查和GMP符合性检查。药品企业增加生产地址或生产范围、药品出口销售证明等，可视既往检查情况或后续检查安排等，减少现场检查项目或免于现场检查。
7.1，卫健委发布《猴痘防控技术指南（2022年版）》
国内监管部门针对猴痘流行风险采取行动。为进一步指导各地做好猴痘疫情防控工作，规范猴痘流行病学调查、接触者判定和管理、实验室检测等工作，卫健委组织专家在原卫生部《猴痘流行病学调查原则（试行）》等三个技术方案的基础上整合修订形成了《猴痘防控技术指南（2022年版）》。
7.8，医保局发布《做好2022年城乡居民基本医疗保障工作的通知》
在医药方面，不外乎继续坚持各项控费措施常态化：
- 要加强医保药品目录管理，做实做细谈判药品“双通道”管理，加强谈判药品供应保障和落地监测。
- 持续推进医保支付方式改革，扎实落实《DRG/DIP支付方式改革三年行动计划》，加快推进DRG/DIP支付方式改革，覆盖辖区至少40%统筹地区。
- 2022年底国家和省级（或跨省联盟）集采药品品种数累计不少于350个，高值医用耗材品种累计达到5个以上。
- 启动医药价格监测工程，编制医药价格指数，强化药品和医用耗材价格常态化监管，持续推进医药价格和招采信用评价制度实施。
7.8，SAMR印发贯彻实施《国家标准化发展纲要》行动计划
与医药有关的部分：
- 推动生物技术应用领域标准建设。加快推进人工智能医疗器械、新型生物医用材料、新型分子诊断技术等标准研制，进一步优化高端、创新领域医疗器械标准体系。
- 加强婴幼儿和老年人等重点人群健康标准研制，健全中医药标准体系，提升公共卫生健康标准化水平。
【创新研发】
6.28，上海医药行业协会发布《细胞和基因治疗产品快速无菌检查法的验证技术要求》
上海继续探索细胞和基因治疗等先进疗法的监管，如之前上海局发布的《上海市自体CAR-T细胞治疗药品监督管理暂行规定（征求意见稿）》（202205），这一次是由行业协会推出的团体标准。
关于团体标准：根据国务院印发的《深化标准化工作改革方案》（国发【2015】13号），改革措施中指出，政府主导制定的标准由6类整合精简为4类，分别是强制性国家标准和推荐性国家标准、推荐性行业标准、推荐性地方标准；市场自主制定的标准分为团体标准和企业标准。政府主导制定的标准侧重于保基本，市场自主制定的标准侧重于提高竞争力。在标准管理上，对团体标准不设行政许可，由社会组织和产业技术联盟自主制定发布，通过市场竞争优胜劣汰。
尽管如此，前沿领域的团体标准是从无到有，无论从实操层面还是监管科学层面，都是可喜之事。
该技术要求由上海市生物医药科技发展中心、上海市食品药品检验研究院、上海药品审评核查中心、上海医药行业协会起草，规定了采用基于微生物生长原理的培养系统，对细胞和基因治疗产品进行快速无菌检查法的验证技术要求。
识林用户可登录“行业协会”专门页面查看此类标准。
7.6，CDE发布《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（征求意见稿）》
仅从标题上看，该文就与识林持续关注的FDA的PFDD（以患者为中心）和欧盟的PREFER（患者偏好）密切相关，也可以说是去年引发行业剧震的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》（2021-11-19，CDE）的一次具体实践。
本指导原则主要阐述在组织患者参与药物研发（从文中内容看，主要指的是临床研究）工作中的重点内容及其框架，旨在为申办者如何组织患者参与到药物研发中来提供参考。
申办者可以依据研发目的决定是否以及何时开展患者参与研发工作，本指导原则鼓励申办者在药物研发整体计划中纳入患者体验信息和数据。所谓“决定”和“鼓励”，远非强制要求，药企又将如何解读与应用呢？
7.6，CDE发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）通常由抗体和小分子化合物偶联而成，通过抗体的特异性、靶向性，靶向运送小分子化合物至作用部位，不仅可提高药物治疗效果，还可降低小分子化合物对非靶组织、非靶细胞的毒性。目前ADC药物的研发一般参考ICH S9、ICH S6等相关指导原则，国内外尚无ADC药物的针对性指导原则。
本指导原则分别就抗体偶联药物的药理学、药代动力学、毒理学研究、人体首次临床试验起始剂量拟定以及支持临床试验和上市申请的分阶段非临床研究策略等内容进行了阐述。
对于ADC药物的系统了解，识林用户可登录阅读主题词。
7.6，CDE开始调研模型引导的药物研发（MIDD）在新药研发企业的实践情况
近年来，创新药研发日益增多，临床药理学研究对于新药研发具有重要意义。其中，建模与模拟技术的应用越来越广泛，对于提高新药研发效率和指导决策制定等具有重要作用。为深入了解新药研发企业在MIDD方面的实践情况、存在的问题以及对监管体系建设方面的意见建议，药品审评中心现开展MIDD在新药研发企业实践情况的问卷调查。时间截至8月9日。
7.7，CDE发布药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征求意见稿）
我国现发布的真实世界证据指导原则体系中对真实世界证据、真实世界数据的评价、在儿童药物研发中应用和患者报告结局的应用均阐明了具体的技术要求,虽然谈及了真实世界研究设计,但未提供具体的技术考虑和监管要求。
为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，以及明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑,为药物研发中开展真实世界研究提供实操性的指导意见。本指导原则内容与ICH指导原则不冲突,可为后续参与ICH M14协调积累技术储备。
【CMC与仿制药】
7.5，中国医药包装协会征求美国药典<382>、<383>、<1079>相关章节修订意见
出过多份团体标准的中国医药包装协会(CNPPA)，一直在监管标准制定方面表现非常活跃。此次是计划代表国内企业，针对包装标准的修订，向USP发声。
这三份通则分别是：
- <382>肠外产品包装/输送系统中弹性体的功能适用性
CNPPA在通知中还附上了USP章节原文，供企业参考。
7.6，药典会征求药用辅料细菌内毒素检查意见
拟对药用辅料重点品种的细菌内毒素检查项进行系统研究，并拟定合理规范的细菌内毒素检查项，以加强药品的安全性和质量可控性。重点品种包括但不局限于：制剂中用量大的品种、非水溶性样品、细菌内毒素检查限值制定有疑问的品种、细菌内毒素检查存在一定困难的品种等，不局限《中国药典》已收载品种。时间截至8月15日。
药典会标准公示均可在识林“中国药典数据库”查询
7.7，CDE发布《化学仿制药口服调释制剂乙醇剂量倾泻试验药学研究技术指导原则（征求意见稿）》
口服调释制剂（oral modified-release formulations）系指与普通口服制剂相比，通过技术手段调节药物的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。乙醇剂量倾泻（alcohol-induced dose-dumping, ADD）是指含酒精饮料与药物同服引发的调释制剂剂量突释现象。
本指导原则主要适用于化学仿制药口服固体调释制剂，阐述乙醇剂量倾泻试验的具体试验方法设计，为化学仿制药口服调释制剂的药学研发和使用提供技术指导参考。若申请免除乙醇剂量倾泻试验研究，应提供充分的理由和依据。
7.7，CDE发布《注射用两性霉素B脂质体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》
注射用两性霉素B脂质体（Amphotericin B Liposome for Injection）是将两性霉素B包裹于脂质体内形成的特殊注射剂，在体循环中存在脂质体包封的两性霉素B和游离（非包封的）的两性霉素B两种形式。
目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。为进一步规范注射用两性霉素B脂质体的生物等效性研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为该品种的生物等效性研究提供技术指导。
经查识林“BE指南数据库”，有多个脂质体类BE可供参考。
【注册，审评，审批】
7.7，CDE发布《药品审评过程中有因检查启动工作程序（征求意见稿）》
本文中所谓“有因”，主要有两个来源。
其一，来自CDE审评过程中自行判断，“审评发现申报资料真实性问题有因检查需求的提出”；
CDE列举了可能存在真实性问题的情形：
（一）申报资料存在明显逻辑性矛盾又无合理解释的；
（二）申报资料存在明显不符合同品种或同类品种研究情况且超出科学认知的；
（三）申报资料存在内容或数据涉嫌造假的；
（四）申报资料存在关键性数据严重缺失的；
（五）申报资料存在涉嫌故意隐瞒、无合理理由弃用数据，或以其他方式选择性使用数据导致对药品质量评价产生影响的；
（六）同一品种多次申报关键性数据前后不一致，且无合理解释的；
（七）药品审评中心认为其他真实性存疑情况的。
其二，则是来自举报，“技术审评过程中收到有明确线索举报有因检查需求的提出”。
启动有因核查的流程图（来自CDE“起草说明”）如下：
7.10，CDE药品审评报告和说明书更新，其中包括下列国产新药
注：仅列出国产创新药和改良型新药，供参考。企业用户可至识林“CDE 药品审评报告”按发布时间查阅最新的上市药品信息。
【GMP与上市后监管】
7.5，北京局发布《北京市药品生产环节检查管理办法实施细则（征求意见稿）》
本文的主要依据是《药品检查管理办法试行》（202105，NMPA）。
其中北京药企应重点关注的与流程和委托相关的内容：
第三章至第六章分别介绍许可检查、常规检查、有因检查、其他检查等四类检查的检查程序和质量管理要求，共四十五条，主要明确各类检查的过程要求、时限要求以及整改、结果处置要求等。
第七章跨区域检查的协作，共七条,主要明确了开展跨区检查、联合检查、延伸检查、受托检查、跨省协查的情形及要求,以及在检查过程中发现问题的处理路径和信息上报要求。
7.8，NMPA发布《疫苗生产流通管理规定》
本文曾经两次征求意见，距离上次征求意见也已过去近一年半时间。
本文从疫苗的持有人主体责任、生产管理、流通管理、变更管理、监督管理的上市后生命周期做了全面的规定。
此外，还专门提供了委托生产对应的表单：
“页面比对”可以看出，改动之处很多，可以想见本文修订过程绝不轻松。识林建议用户登录后对比花脸稿，逐句理解监管导向。
【新药批准和报产】
7.4-7.10，NMPA未发布新药批准，CDE受理3个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药和生物类似药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：必读，需确保药品生产质量管理规范符合性。
- 注册（药品注册）：必读，涉及药品生产许可申请审查过程。
- 研发（药品研发）：必读，关注药品上市前的GMP符合性检查。
- 市场（药品市场）：必读，了解药品监管对市场准入的影响。
- 临床（药品临床）：必读，关注药物警戒质量管理规范符合性。
工作建议： - QA：持续监控和改进质量管理体系，确保符合GMP要求。
- 注册：在药品生产许可申请中，严格按照规定程序和标准执行。
- 研发：在药品研发阶段，提前规划GMP符合性检查，确保顺利上市。
- 市场：根据检查结果调整市场策略，确保产品合规。
- 临床：确保临床试验药品符合GMP和药物警戒质量管理规范。
适用范围：
本文适用于北京市药品监督管理局及各分局对本市化学药品和生物制品（包括疫苗）的生产环节检查，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药等，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结： - 检查分类与定义：明确了许可检查、常规检查、有因检查和其他检查的定义和分类，强调了检查的依法、科学、公正原则。
- 检查程序与要求：规定了药品生产许可检查程序、时限和要求，以及常规检查的分类和内容，特别强调了不预先告知的检查方式。
- 检查结果与处置：详细描述了检查结果的分类和评定标准，以及根据检查结果采取的相应行政处理和风险控制措施。
- 有因检查的启动与执行：规定了有因检查的启动条件、飞行程序和检查要求，强调了保密性和时效性。
- 跨区域检查协作：提出了跨区域委托生产等情况下的联合检查或延伸检查机制，强调了信息共享和协作的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
