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【周末杂谈】ICH M9，创新与监管科学
出自识林
2021-05-23
从CMC的角度看，创新药与仿制药的研制有那么不同吗？
5月11日，美国FDA发布了题为“M9 基于BCS分类的生物等效豁免（M9 Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers） ”。其实这就是ICH指导原则 M9 。三年前，FDA就发布这个指南征求意见稿 了。这次，几乎未作任何修改，直接作为最终的FDA指南发布。
指南的适用范围包括在如下方面展示生物等效性 ：从早期临床试验 到商业化，同一创新药的产品延伸，仿制药 的注册申报，或需做体内生物等效性试验的上市后变更等。
近来，生物等效性这个词听的少了，可能是因为它太容易让人联想到万人嫌的仿制药了。是啊，有点自尊心的药企，怎能还与仿制药为伍呢？做新药都得做生物药、细胞药或核酸药。小分子药，那是啥？后新冠时代，不做小核酸药，还有啥脸面见江东父老？
请注意，药和药品不是一会事。当然，这等事对搞创新药的勇士们来说，是微不足道的。
一个药是否是新药，关键看标签上的疗效是否是新的。拿一个已经上市的药品做新疗效的临床试验，药监局认同了新疗效，允许在标签上加上新的疗效，老药就变新药了，即指南中所说的产品延伸（line extensions of the same pharmaceutical form of innovator products）。正如智者所言，新药就是要做临床的药。全新的治疗方式+全新的靶点+全新的结构+全新的疗效，这样的新药大概是可遇不可求的，多数人恐怕只能做老药新用的事。
试问，若你是做CMC （chemistry，manufacturing和control，成分结构、工艺 、质量标准 和检测方法）研究的人，做新疗效试验时的药品理化和药学属性无任何改变，那这种新药研发工作，与你何干？同样的话，也可问从事药品生产和质量管理的人。纵观药业，从事研发、生产和质量管理工作的人，恐怕是大多数。对这些人来说，做新药和仿制药，有本质区别吗？心理感受不同，那是自然。
对那些心里感受不敏感的人，这份ICH M9指南，还是相当有意义的。
具体讲一点，对于BCS （biopharmaceutical classification system）III类，即高溶解性和低渗透率的药品，对豁免体内生物等效性试验 ，从前FDA要求对照药品在原料药 和辅料上都定性和定量相同（Q1/Q2 ）。FDA新的要求与ICH M9一样，在对辅料定量相同（Q2）的要求上，有所放松。新的要求，有些像FDA对上市后放大和变更的要求，即SUPAC （Scale Up and Post Approval Changes）的Level 1要求。由于对辅料用量的严格把握并非总是易事，FDA放松条件是有利于产品CMC研发的。
变更是药品研制整个生命周期 中不断变化中的不变因素，从临床前、临床、到上市后的商业生产，出于主观和客观原因，药品的处方工艺不断地调整。你怎么知道调整前后的药品生物等效？FDA或ICH对此的要求是什么？你应如何向FDA展示生物等效？去读读ICH M9 吧。
FDA的这个指南，从尽职和监管科学角度看，都是值得称赞的。变更前后要求Q1/Q2一致，对FDA来说，这是风险最小的，最省事的。表面上看，FDA要求最严，起到的了保护公众健康的作用。其实不然。FDA自视为科学监管机构。比较两个“一模一样”的东西，用不了多少科学，这不是纳税人和药业花巨资供养FDA的目的。基于科学地把握风险，勇于制定并执行在保护公众健康和促进产业发展中寻求适当平衡的监管政策，才是FDA的价之所值、作用所在。FDA在生物等效豁免上对辅料Q2要求的放松，就是在践行监管科学。
作者：榆木疙瘩® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
必读岗位及工作建议：
QA ：确保质量保证体系符合生物等效性试验豁免的指导原则。注册 ：熟悉生物等效性试验豁免的条件，优化药品注册策略。研发 ：在药品开发过程中，考虑生物药剂学分类以符合豁免条件。适用范围：
文件要点总结：
生物等效性试验豁免条件 ：明确了生物药剂学分类系统下，药品申请生物等效性试验豁免的条件和要求。高溶解性和高渗透性标准 ：特别指出了高溶解性和高渗透性药物的分类标准，以及这些药物可能获得生物等效性试验豁免的情况。体内外相关性 ：强调了体内外相关性在生物等效性试验豁免中的重要性。药物释放和吸收特性 ：规定了药物释放和吸收特性对生物等效性试验豁免的影响。监管灵活性 ：鼓励在符合生物药剂学分类系统的基础上，对生物等效性试验豁免进行灵活监管。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA : 确保公司的质量保证体系符合M9指南要求，监控产品质量。注册 : 在药品注册过程中，依据M9指南准备和提交生物等效性豁免的申请。研发 : 在药物开发阶段，根据生物药剂学分类系统设计药物，确保满足M9指南的生物等效性豁免条件。文件适用范围 本文适用于需要证明生物等效性的化学药和生物制品的固体口服速释剂型或悬浮剂，不包括具有狭窄治疗指数的药物和固定剂量组合(FDC)产品（除非所有组分均满足M9指南标准）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由ICH发布。
文件要点总结 生物等效性豁免原则 ：基于生物药剂学分类系统(BCS)，减少体内生物等效性研究的需求，通过体外数据支持体内性能的等效性。药物物质的生物药剂学分类 ：根据药物物质的水溶性和肠道渗透性特征，将药物分为四个BCS类别。生物等效性豁免的适用性 ：适用于BCS I类和III类药物，要求药物产品为口服速释剂型，且与参比制剂剂量形式和强度相同。辅料考量 ：评估辅料差异对药物吸收的影响，确保辅料差异不会影响药物物质的吸收特性。体外溶出度测试 ：为BCS I类和III类药物提供体外溶出度测试要求，确保测试产品和参比制剂的溶出行为相似。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
