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【识林社区】专题问答集锦：FDA 对 GMP 合规的要求
出自识林
【识林社区】专题问答集锦：FDA 对 GMP 合规的要求
2024-09-07
识林社区是面向所有识林用户的互动交流平台。在这里，识林用户提出问题，同时也解答问题，并参与讨论。大家期待的答案，不是一句道听途说，也不仅是“经验之谈”，而且越重要越复杂的问题，往往并无拿来即用的答案。
优质答案，应兼具“依据”、“思考”和“建议”。读者不仅可以有所行动，还能发散学习，真正把答案转化为自己的知识，应对未来其他问题，“鱼”“渔”兼得。
8月22日识林联合IPEM举办了《FDA对GMP合规的要求》公益讲座 ，并将收集的问题整理成社区专题供制药同行们讨论交流，精选部分问答供读者阅读。欢迎用户登录识林社区 https://www.shilinx.com/，或在APP“讨论区”板块，参与问答和讨论。
Q1：三次清洁验证中第三次出现不合格，是否意味着验证失败？
@红秀
不合格调查报告的结论是什么？（是什么原因导致的清洁验证不合格，默认调查已经结束，明确就是不合格）
1）分析方法 ：失败，重新开发优化分析方法，重新验证 ；
2）清洁 方法：失败，重新开发清洁方法，重新验证；
3）操作人员 未按SOP 执行：
A、SOP操作内容不清晰，存在歧义，培训不到位；（个人建议按失败处理）
B、操作人员连班生产，精神状态不好误操作；（个人建议可再执行一次）
C、未形成现行文件；（个人建议按失败处理）
D、厂房环境不达标，工作人员工作状态导致误操作（比如夏天某些地区限电，在清场时，可能未保证厂房的温湿度）（这个可以去看看关于“企业文化及高层管理人员在GMP 合规实践中的重要作用”）
4）仪器设备变更 、维修 ；（根据变更与维修情况具体而定，建议按失败处理）
5）停电；（建议失败处理）
……
Q2：只要产品在美国上市，生物药CMO也需要Drug Establishment Registration 和Drug Listing？生物新药适用PDUFA，无场地注册费用？该注册需要何时候启动或完成？
@白bai
首先要确认你的生物药是BLA 还是Biosimilar product，这里暂且假设你属于BLA。如果你的CMO是进行产品的生产、检测的肯定是需要注册的，信息也需要填进f356h表里面。根据f356h的instruction，只有bioequivalence testing sites, excipient testing sites, container/closure manufacturing and testing establishments无需填写。
费用：费用一般是申请人（持有人)支付的，跟是否有CMO无关（具体见付费方式）。PDUFA没有场地注册费的说法，上市后需要每年提交Program fee。
时限要求请参考 Assessing User Fees Under the PDUFA of 2022 的 VI. PRESCRIPTION DRUG PROGRAM FEES。
付费方式见上述指南IX. B. Prescription Drug Program Fee Assessments and Payments。
首次注册时间：根据21 CFR Part 207 ，如果批准日在10月1日之前，首次注册应在批准当年的10月1日-12月31日。如在10月1日之后，则在批准日到当年的12月31日之间进行首次注册。
Q3：FDA是否允许β-内酰胺类与其他产品共线？
@沐清风
FDA建议青霉素类 药品单独的生产设施 ，非青霉素β内酰胺 的控制策略 与青霉素类似，具体可参考FDA指南非青霉素 β-内酰胺类药物：用于预防交叉污染的 cGMP 框架 ；
III. RECOMMENDATIONS
Because of the potential health risks associated with cross-reactivity (cross-sensitivity) of beta-lactams, manufacturers should assess and establish stringent controls (including appropriate facility design provisions assuring separation) to prevent cross-contamination. Just as FDA considers the separation of production facilities for penicillins to be current good manufacturing practice, FDA expects manufacturers to treat sensitizing non-penicillin beta-lactam-based products similarly. Specifically, FDA recommends that manufacturers establish appropriate separation and control systems designed to prevent two types of contamination: (1) the contamination of a non-penicillin beta-lactam by any other non-penicillin beta-lactam, and (2) the contamination of any other type of product by a non-penicillin beta-lactam. Accordingly, FDA recommends that the area in which any class of sensitizing beta-lactam is manufactured be separated from areas in which any other products are manufactured, and have an independent air handling system.
@阳光蒲照
β-内酰胺类药物可能引起与青霉素相似的过敏反应，包括潜在的严重过敏反应。
建议生产商使用独立的设施生产β-内酰胺类药物，以减少交叉反应相关的健康风险。
生产敏感β-内酰胺类药物的区域应与生产其他产品的区域完全隔离，并拥有独立的空调系统 。
@白bai
其他老师已回答了，大部分情况是不可以共线 。
我补充一下，以下情况是可以共线的：
见指南Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination 的III. Recommendations，如只生产一种特定种类的β-内酰胺类化合物，则可以允许以阶段性生产和清洁作为充分的控制。
Manufacturing that is restricted to a specific class of beta-lactam compound (e.g., the cephalosporin family of products) generally would not mandate separate facilities and air handling systems, and could permit production campaigning and cleaning as sufficient control.
如果只生产一种特定种类的β-内酰胺类化合物（如，头孢菌素家族产品），一般不强制要求采取独立的生产设施和空气处理系统，可以允许以阶段性生产和清洁作为充分的控制。
Q4：符合USP要求，对注射用水内毒素检查，必须要用进口品牌的鲎试剂吗？
@阳光蒲照
欧洲药典 （Ph. Eur. 2.6.14）、美国药典 （USP〈85〉)和日本药典 （JP4.01）中细菌内毒素的检测方法是高度协调的。中国药典中细菌内毒素的检测方法 （Ch.P. 1143）在很大程度上和欧洲药典，美国药典以及日本药典中的描述相同，但是，中国药典使用的细菌内毒素的标准品不同。
欧洲、美国和日本的药典要求使用经国际标准校准的内毒素参照标准品
详细请参考：内毒素
@匿名
可以使用国产鲎试剂。有两种解决方案
1.建立中美鲎试剂检验结果比对试验 ，对多批次样品进行两种鲎试剂来源检验结果比对，证明两种鲎试剂结果的一致性。
2.从内毒素标准角度解决：为解决USP规定的需使用美国内毒素标准品 的问题，可以考虑将中美内毒素标准品建立互标，打通中美内毒素标准品可以相互通用的问题，企业自行按照每年使用鲎试剂情况，在年初采购鲎试剂时对应采购相应的批次的中美内毒素标准品，互标后使用国产鲎试剂即可。
Q5：对于生物制品的菌种库、质粒、原液和制剂成品，FDA是否接收中检院检测结果？
@匿名
回答仅供参考，因为之前针对这个也调研过，但是没有实操的经验。
对于菌种库来说，有两种声音：一种是FDA认可中检院的检定结果，而且有近期的实操经验成功过；第二种就是FDA不认可，需要FDA认可的机构检定报告，例如Charles River或Bioreliance等。所以根据情况来看可能是针对品种和检测方法，如果检测方法与FDA无差异，应该是可以用中检院的检定结果。
针对后面的DS、DP，个人理解应该不会有这个问题，因为对于你出具的检测结果，主体责任人还都是申办方 ，FDA不会管这个检测结果来源是谁，但是应该会关注中美对于检测方法的差异，例如微生物限度 和无菌等。
Q6：非无菌制剂生产企业生产电子数据管理至少做到什么样的管理才能符合FDA对数据完整性的要求？
@沐清风
FDA关于数据完整性没有专门的指南，数据完整性是GMP的基本要求，很多的要求在GMP中有单独的规定，FDA发布了一份关于数据完整性的问答，里边有一些典型问题的问答，例如审计追踪的审核等，另外，对于计算机化系统 21 CFR 11 中相关的要求需要重点关注。
Data Integrity and Compliance With Drug CGMP Questions and Answers Guidance for Industry
数据可靠性与药品 CGMP 合规问答；
FDA CFR 11 PART 11 ELECTRONIC RECORDS; ELECTRONIC SIGNATURES
电子记录和电子签名
延伸阅读：
“FDA 对 GMP 合规的要求”讲座 Q&A
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必读岗位及工作建议 注册部门 ：负责了解PDUFA VII下用户费用的变更，确保提交的药品注册申请符合费用要求。财务部门 ：掌握费用支付流程和时间节点，确保按时支付相关费用。研发部门 ：关注药品定义的更新，尤其是对于生物制品和孤儿药的相关规定。文件适用范围 本文适用于美国FDA监管下的化学药品和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药及原料药等。主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结 用户费用定义更新 ：PDUFA VII对“人类药品申请”和“处方药产品”的定义进行了修订，包括对特定生物制品和皮肤测试诊断产品的费用评估的调整。药品申请费用 ：根据PDUFA VII，FDA对某些人类药品申请收取用户费用，包括完整申请费用和部分申请费用，以及对特定情况的申请费用例外。处方药计划费用 ：申请人需为每个在特定日期获批的处方药产品支付年度计划费用，除非产品符合特定例外条件。费用免除、减免和上诉流程 ：明确了申请人在满足特定条件时可申请费用免除、减免，并规定了上诉流程。费用支付和通知程序 ：FDA将发布关于处方药产品的通知，准备评估处方药计划费用，并在特定时间内发出费用支付的发票。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应确保电子记录和电子签名系统符合21 CFR Part 11的要求，包括系统验证、数据保护和审计追踪。 IT（信息技术）：需负责电子系统的安全性和完整性，包括访问控制和审计追踪的实施。 RA（注册事务）：在提交电子记录给FDA时，确保遵循Part 11的规定，包括认证和文档的电子形式提交。 文件适用范围：
要点总结：
电子记录和签名的等效性 ：明确电子记录和签名需满足的条件，以保证其与传统纸质记录和手写签名具有同等的可信度和可靠性。适用范围限定 ：指出Part 11不适用于通过电子方式传输的纸质记录，以及一些特定章节规定的记录。系统验证与数据保护 ：要求对封闭和开放系统采取特定控制措施，以确保记录的真实性、完整性和保密性。电子签名的要求 ：规定电子签名应具有独特性，不得重新分配，并在必要时进行身份验证。签名与记录的链接 ：确保电子签名与其记录的链接，防止签名被篡改或转移。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
制造商（Manufacturer） ：需了解注册、药物列表、NDC编码等要求。进口商（Importer） ：必须熟悉外国机构的注册和药物列表流程。法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist） ：负责确保公司遵守所有注册和列表要求。质量保证专员（Quality Assurance Officer） ：需监督注册信息的准确性和及时更新。文件适用范围：
文件要点总结：
注册要求 ：所有药品制造商、再包装商、重新标签商和回收商必须注册其设施，包括外国设施，除非特定情况除外。NDC编码 ：每种药品，包括其包装大小和类型，必须有一个独特的NDC编码。药物列表 ：注册人必须列出其制造、再包装、重新标签或回收的所有药品。信息更新 ：注册信息和药品列表信息需要定期审查和更新，以反映任何变化。电子提交 ：所有注册和列表信息必须以电子格式提交给FDA，除非获得豁免。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：需深入理解数据完整性在CGMP中的重要性，并确保所有数据的可靠性和准确性。 生产：应了解CGMP工作流程的验证要求，以及如何通过验证确保生产记录的准确性。 研发：需掌握数据完整性的概念，确保实验数据的完整性和可追溯性。 信息技术：应熟悉CGMP计算机系统的访问限制和数据安全要求。 文件适用范围：
要点总结：
数据完整性的定义与重要性 ：强调数据完整性（ALCOA）对于确保药品安全、效力和质量的重要性。CGMP记录的术语解释 ：明确了数据完整性、元数据、审计追踪等关键术语在CGMP记录中的具体含义。计算机系统验证 ：规定了CGMP工作流程在计算机系统中的验证要求，以及如何通过系统设计和管理确保数据的完整性。审计追踪的审查 ：强调了审计追踪的重要性，以及审查审计追踪的频率和责任人。数据完整性问题的处理 ：提出了FDA对数据完整性问题的看法，包括调查、风险评估和纠正措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应深入理解cGMP框架，确保生产控制措施符合指南要求，预防交叉污染。 生产：必须遵循指南中的设施设计和生产流程建议，以减少交叉污染风险。 注册：在药品注册过程中，需确保申报资料体现了指南中的预防措施。 文件适用范围：
要点总结：
交叉污染控制 ：强调制造商应实施生产控制措施，以防止非青霉素β-内酰胺类药物的成品药和活性药物成分(APIs)发生交叉污染。健康风险说明 ：明确非青霉素β-内酰胺类药物可能引起与青霉素相似的超敏反应，包括潜在的严重过敏反应。设施和设备控制 ：建议制造商使用独立的设施生产非青霉素β-内酰胺类药物，以减少交叉反应相关的健康风险。生产区域隔离 ：要求生产敏感β-内酰胺类药物的区域应与生产其他产品的区域完全隔离，并拥有独立的空调系统。中间体和衍生物管理 ：建议对β-内酰胺类中间体和衍生物的生产操作进行评估，并实施适当的控制措施以减少交叉污染的可能性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：应熟悉Ph. Eur. 11th Edition中关于质量标准和测试方法的更新，确保产品质量符合欧洲药典的要求。 R&D（研发）：在开发新产品时，需参照药典对原料、制剂和生物制品的指导原则。 Production（生产）：在生产过程中，应遵守药典规定的操作规范和质量控制标准。 适用范围：
要点总结：
质量控制更新 ：Ph. Eur. 11th Edition对多种药品的质量控制标准进行了更新，包括新的测试方法和修订的限值。生物制品指导 ：新增和修订了生物制品的特定要求，如疫苗和免疫血清的安全性和效力评估。原料药标准 ：对原料药的纯度、杂质和质量属性进行了明确规定，以确保制剂的安全性和有效性。分析方法验证 ：强调了对分析方法进行验证的重要性，以确保结果的准确性和重复性。微生物学标准 ：更新了微生物学测试方法，包括无菌检查、内毒素检测和微生物限度检查。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生产过程中的细菌内毒素检查符合中国药典要求，监督试验操作的准确性。 研发：在药物开发阶段，理解并应用细菌内毒素检查法，确保研发产品的质量。 生产：在生产过程中，遵循细菌内毒素检查法，保证产品质量符合规定。 适用范围：
文件要点总结：
检测方法选择 ：提供了凝胶法和光度测定法两种检测细菌内毒素的方法，明确了当结果有争议时以凝胶限度试验结果为准。操作过程注意事项 ：强调了试验过程中防止内毒素污染的重要性，以及使用特定浓度的细菌内毒素检查用水。内毒素单位与标准品 ：明确了内毒素单位（EU）与国际单位（IU）的等价性，以及使用国家标准品和工作标准品进行标定和试验。干扰试验与排除 ：规定了在供试品可能存在干扰时进行干扰试验，并提出了排除干扰的方法。内毒素限值与最大有效稀释倍数确定 ：提供了计算药品、生物制品细菌内毒素限值的公式，以及确定最大有效稀释倍数的方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
