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【线上讲座问答集锦】高活性固体车间设计
出自识林
2022-06-24
为帮助大家做好高毒性、高活性等特殊产品的生产车间设计，6月15日，识林特邀请江苏利泰尔药业有限公司副总经理陈宁老师，以高毒高活类口服固体制剂生产车间的设计为主题，从URS、风险评估、设施/设备控制措施、基于工艺的生产工序管理、人员防护等方面，详细介绍了其在生产车间的设计、运营、管理等方面的经验和知识。
课程回放可登录识林视频版块。
【识林】高活性固体车间设计 2022.06
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现将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。
Q：课程讲解过程中提到的车间设计分区，在设计方案中未提及物料贮存的区域，是出于哪些方面的考量？实际工作中如何进行管理？
A：普通口服固体制剂产品的生产车间，一般产能设计较大，对物料转移、贮存等周转需求较大，但对于高活性产品车间，高活性物料的贮存要求较高，一般采用密闭系统；且课程案例中的车间设计采用阶段性生产运营模式，即完成一个产品的生产后，将其全部物料整理后清理出生产区，并进行全面清洁、消毒，并经过确认后方可进行第二个产品的生产，在实际运营过程中，对物料周转的空间要求不高，因此该车间未专门设置大型的物料周转区间。但出于质量管理和应急管理的考量，设置了适当的物料周转室和物料暂存间。
Q：关于高活性口服固体制剂产品生产车间设计的注意事项？
A：高活性口服固体制剂产品生产车间的设计，应在普通口服固体制剂产品生产车间设计的基本原则上，综合考虑产品特性、工艺特性、物料暴露控制、人员防护等要求，综合评估，合理规划。
特别需要注意的是：高活性产品从药品监管、安全生产监管、环保监管等不同监管维度的关注点略有差异，在生产车间设计阶段，应充分研究不同监管要求的相关文件，结合产品特性、工艺特性，综合考虑工艺布局、HVAC系统、工艺管道等，保障车间在EHS方面的持续合规的同时，结合当前科学、有效的粉尘扩散的控制装备综合设计，并充分论证，避免在投入使用后存在设计评估不充分、使用不便，引入污染、交叉污染、混淆和差错的风险。
Q：如何制定高活性口服固体制剂产品生产管理应急处理措施预案？
A：高活性产品因其物料特性，其对人员、环境的影响较大，应急预案是有效应对突发事件的必须文件，制定应急预案，建议从现场操作人员防护预案和生产物料控制预案两方面综合考虑。如：现场操作人员应配备有效的防护工具，用于日常生产操作使用；现场操作人员应充分熟悉如何使用防护工具，在发生高活性物料泄漏的紧急情况下，能有效地自救和自我防护；发生设备异常的情况下，有控制措施避免密闭系统的负压解除后的物料泄漏、物料排放等风险发生。
应急预案应经过审核和批准，并对相关人员开展有效的培训，必要时还应组织应急演练，以确保预案的有效性。
Q：生产设备的管理与控制在高活性产品生产车间有何特殊性？
A：因生产产品的不同，其生产设备管理与控制也存在较大的特殊性。如高活性产品生产设备，为避免生产结束后的清洁拆装工作带来的污染扩散，一般会优先考虑采用在线清洗系统。必须进行拆卸清洗操作时，也应尽可能在位清洗或采用“袋进袋出”或表面润湿或部件预处理等方式完成转移及清洗操作，避免因粉尘扩散而造成对人员、环境的污染。因此应从保护人员、避免粉尘扩散等方面出发充分评估风险，并制定相应的控制措施，确保生产设备的有序运行、有效开展日常清洁、维护工作。
Q：在高活性口服固体制剂产品生产车间，如果采用了负压隔离技术，D级背景环境是否不一定设置为全排风的运行模式？
A：对于高活性产品生产加工存在生产物料暴露或工序暴露等风险较大的功能间，仍然有必要将负压隔离技术背景环境设置为全排风模式。
在课程过程中提到的案例，是通过“三级防护”的设计理念，实现风险降低，即：功能间控制、缓冲或气闸控制、洁净走廊控制的三道洁净送风形式的控制，并结合隔离技术、单向流通道、密闭系统等技术的综合应用，实现风险降低。因此对于有负压隔离技术应用的关键操作环节，其隔离器背景环境仍需要设置为全排风模式，避免出现异常情况时带来其他风险。
Q：高密闭的设备是否需要做保压测试？采用什么方法执行测试？
A：高活性口服固体制剂产品生产过程所采用的高密闭系统的设备，一般采用相对负压原理，避免出现泄漏。因此在系统使用、维护保养过程中，应关注其相对负压状态及效果，即设备的排风压力与进风压力实现有效的压力差，维持负压状态。具体的测试方法及控制标准可参考设备说明书，并经过设备确认后进一步确定。
Q：高活性口服固体制剂产品生产车间压差设计有何注意事项及考虑要点？
A：在课程案例中的车间设计及建设阶段，以风量平衡控制理论模型为基础，对洁净走廊、功能间、隔离系统等不同模块的送风量、排风量、回风量（具有回风区域的设计）等进行了综合设计计算，并结合工艺布局设计、及产品工艺的暴露风险及GMP规范要求，综合考虑相对压差梯度的控制策略。在项目施工过程中，采用了一定量的压差在线监控、报警装置，可以及时发现压差异常情况，并通过自动风量控制系统实现及时的平衡调整。
在项目设计阶段还需综合考虑洁净送风系统的节能设计，因大量采用全排风设计，运行能耗较大，因此在系统设计阶段综合考虑产品需求、工艺要求、防护控制要求及配套设计，综合设计不同的空调系统运行模式及控制模式，在保证合规、合理的前提下，满足节能运行的目的。
Q：多个高活性药物的是否能够共线生产？如何开展共线生产评估及制定控制策略？
A：CFDI在2021年11月12日发布了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，在实践过程中可参考该指南，结合产品特性综合评估。
从实践出发，不建议多个高活性药物，或高活性药物与普通药物共线生产。因为一旦共线，生产所应采取的污染控制策略、防护策略、现场管理策略、人员培训策略、设备运行控制策略、清洁/消毒策略等均应根据产品特性、工艺特性、防护要求等分别对待，这将带来较大的管理成本。且高活性产品之间的共线生产的交叉污染风险较高，尤其是OEB4-5级的产品。
Q：对于高活性的制剂产品的检测有何注意要求？
A：高活性物料的取样，应采用相应的控制措施，以防因取样操作带来污染。在课程介绍中的案例内容，高活性物料的取样是在生产车间的专用隔离器中完成。
产品生产过程的中控环节，如压片过程中的硬度、脆碎度检测等操作，在中控室设置有检测专用的负压隔离器，检测操作均在隔离器内完成。在确保仪器运行稳定、有效完成检测操作的同时，实现产品防护和人员防护。质量控制实验室也是按照相同的设计方式对检验环节进行控制。还可结合产品性质、生产工艺、检验方法等要求，采用在线检测（PAT）技术。
识林-柴胡
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必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应熟悉本指南，确保质量管理体系符合共线生产质量管理要求。
- 生产：须依据本指南制定和执行清洁和生产操作规程，避免交叉污染。
- 研发：在药品研发阶段，应考虑共线生产策略，评估毒理学数据和清洁工艺设计。
- 注册：在药品注册过程中，应考虑共线生产对药品注册文件的影响，确保符合注册要求。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、中药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于持有人和药品生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由中国国家药品监督管理局发布。 要点总结： 共线生产管理：强调了药品共线生产管理的重要性，要求避免产品间的污染和交叉污染，确保药品安全、有效和质量可控。 风险评估与控制：明确了在药品研发、技术转移、生产各阶段进行风险评估的必要性，并采取相应的风险控制措施。 清洁工艺验证：提出了清洁工艺验证的重要性，包括设计、开发、验证和持续确认清洁工艺，确保清洁效果。 特殊品种共线考量：特别指出了临床试验用药物、中药产品、生物制品等特殊品种共线生产时应考虑的因素。 生产阶段污染控制：强调了在药品生产阶段对交叉污染途径的控制策略，包括残留、机械转移和空气传播的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。
- 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。
- 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。
- 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。
文件适用范围：
本文适用于口服固体制剂的化学药品，包括创新药和仿制药。适用于中国药企，包括大型药企、Biotech以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 质量风险管理：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。
- 生产管理：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。
- 设备要求：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。
- 生产过程控制：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。
- 物料管理：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。
- 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。
- 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括原料药、中间产品、待包装产品和成品。适用于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于中国药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 实验室职责与布局：明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。
- 取样与留样管理：规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。
- 物料和产品检验：强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。
- 委托检验管理：阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。
- 质量标准建立：详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
