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【线上讲座问答集锦】GMP附录-临床试验用药品实施策略分享会
出自识林
【线上讲座问答集锦】GMP附录-临床试验用药品实施策略分享会
2022-06-30
5月27日国家局发布药品GMP附录-《临床试验用药品（试行）》（以下简称：本附录），并确定自2022年7月1日起施行。为帮助大家更好的理解并执行本附录，6月18日识林特邀请本附录起草参与者之一的夏禄华老师，就本附录起草过程中的相关讨论及落地实施策略进行了分享。
现将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。
完整版问答集锦和课程回放 ，请登录识林查阅。
1. 政策分析篇
Q：该GMP附录和国外有没有什么明显的差别？
A：本次GMP的附录的起草主要是以GMP（2010版）为基础，与相关附录相呼应，建立了临床试验用药品制备的质量管理体系。
WHO、欧盟及PIC/S，对早期临床、确证性临床等研究阶段的产品安全性、有效性的理解是一致的，如临床样品制备的质量管理基本原则和基本思路。
Q：临床样品制备和商业化生产最大的不同是什么？企业如何在质量管理体系中应对该政策的变化？
A：临床样品制备阶段仍然处在产品研发阶段，应重点关注产品研发阶段的特殊性，并根据产品研发阶段的规律以及里程碑进程，建立相应的质量管理体系；
产品商业化生产阶段已经处于产品获批并上市销售阶段，应以GMP要求为准绳，以产品上市后管理为依据，关注产品生产过程中的防止污染、交叉污染、混淆和差错的措施有效性，确保产品质量均一、安全、有效。
对于成熟型企业如需开展临床试验用药品的制备，则需在原有质量体系基础上，依据本附录的规定，适当对质量管理体系做“减法”，以使其适应药品研发阶段的不确定性；药品研发阶段企业逐步走向商业化生产时，需在原有的质量体系的基础上按照GMP的要求，适当对质量管理体系做“加法”，以使其全面符合GMP要求，确保产品符合上市后监管的相关规定。
2. 条款解读篇
Q：本附录与征求意见稿的区别？
A：从行文内容看，本附录在前述版本的基础上进行了简化，将临床试验用药品GMP的特殊性、关键性进行描述，对于与药品商业化生产GMP的共性处予以删除。
Q：如何理解并执行本附录第五十一条 临床试验用药品所用原料药参照本附录执行的规定？
A：因为原料药会对受试者的安全性和有效性产生重要影响，可以参考《GMP附录-原料药》的相关要求作为临床试验用药品的制备过程原料药管理标准。
Q：相较于征求意见稿的内容，本附录将“质量管理的人员应当具备适当的资质并经培训”的要求取消，是出于什么考虑？
A：本附录第八条 参与临床试验用药品制备的人员应当具有适当的资质并经培训，具备履行相应职责的能力。负责制备和质量管理的人员不得互相兼任。介绍了关于人员管理的相关要求。相较于征求意见稿，将“质量管理人员应当具备适当的资质并经培训”的行文删除，意在鼓励申请人基于科学、基于风险开展人员管理，而不再是以规范条款的内容要求企业执行。
申请人、样品制备单位等机构在规范执行本附录的过程中，应科学、合理地，基于风险对参与临床试验用药品制备的人员进行适当的资质确认，并开展有效的培训，确保其能有效落实本附录的相关要求的同时，理解并执行样品制备的相关工艺要求，完成样品制备的操作，确保其所制备的样品符合申请人的预期要求。
3.质量体系篇
Q：GCP和GVP体系下均建立了设盲、维持盲态的相关要求，在本附录执行过程中是否还需进行相关管理？
A：临床样品重大的特殊点在于包装，对于盲法有许多明确要求。许多临床三期样品的失败，在于设盲时出现错误、揭盲时发现错误导致临床研究失败。所以临床样品的包装，特别是涉盲的包装非常重要。
Q：临床阶段使用的interim RS重新标定使用，策略发生变化，是否需要启动变更？
A：是的，需要启动变更，并评估样品的科学性和代表性。
Q：若在1期临床试验期间不会发生药学变更，那还有必要在质量管理体系中建立变更相关规程吗？
A：需要，不能因未发生变更，而不建立相关规则，先建立规则，后面才有可能发生变更，否则称变化，而非变更。
4. 产品档案篇
Q：如何开展产品档案的建立、管理与维护工作？临床样品放行资料是否需要与产品档案关联？
A：需建立产品档案管理的相关操作规程，就产品档案管理的范围、内容、存放方式、索引方式、更新要求、借阅等日常工作内容建立相关规定，必要时应增加相关记录，以便对产品档案管理工作进行追踪。临床试验用药品档案，应参照附录第17、18条的规定，对其档案内容、贮存期限进行有效管理。
产品档案伴随着产品开发和相关研究逐步建立而成，是一个长期的过程；而临床样品放行是针对具体的样品批次处置的质量行为，在实际执行中可作为产品档案的一个部分，但不建议做强行关联。
Q：产品档案可以分成研发、工厂分别管理吗？
A：产品档案可以分为研发、工厂分别管理。
当持有人不具备临床药品生产质量管理规范的条件或经验，委托CDMO公司开展样品制备工作时，CDMO需按照附录第七章文件管理的规定，进行委托期间的产品档案管理工作。
5. 放行与召回篇
Q：原辅包涉及到委托检验，未能完成全检是否可以放行临床试验用样品？
A：公司里面应该有一个政策，在这些委托检验结果没有出来之前，临床样品不可以放行，这与商业化产品生产质量管理有相似之处。对于确实需要放行的，建议经过充分的风险评估后确定。
Q：对于不同阶段的临床试验样品，放行方面具体有哪些不同？
A：在早期临床的时候关注样品的安全性，确证性临床或者晚期临床或者关键性临床的时候关注的是样品的安全性和有效性。所以产品放行的时候，对于这些检验指标的判断，对于生产过程中产生的偏差或变更的评估，在早期临床和晚期临床中评估的目标不一样。
不同研究阶段的放行程序无明显区别，但需明确不同研究阶段的放行要求和重点。如果是同一申请人，已经完成转移，通常需要接收方放行。
6. 质量控制篇
Q：如何保存临床试验用样品？
A：无论是商业化产品还是临床样品，都会设置样品的保存条件，同时需要在受控的环境下贮存。
Q：生产用辅料的安全性检测指标如何设定合格标准？
A：申请人应基于对产品的理解及要求，基于确保临床试验受试者安全性角度出发，针对辅料的安全性检测项目开发、制定相关的检验方法和标准，可参考药典标准、行业标准等相关标准制定内控标准。
Q：临床试验用无菌样品包装所用的包装材料是否有必要按药典要求进行微生物和内毒检测？
A：需要对包装材料开展微生物和内毒素检测。
7.稳定性考察与留样篇
Q：安慰剂没做稳定性如何处理？
A：可以启动变更或者偏差，并对安慰剂补做稳定性实验。或者对安慰剂里面的成分进行科学性论证，来制定安慰剂的有效期。
Q：是否每批临床试验用样品均需开展稳定性研究？
A：从本附录的相关规定而言，并没有要求临床试验用样品每批执行稳定性研究，但从产品研发角度而言，通过多批次样品的稳定性研究，进一步判断产品工艺及其理化性质是否稳定，可以支持CMC相关研究工作。
Q：临床试验期间的稳定性研究用样品是否需要与临床试验用样品包装一致？
A：通常情况下，临床试验期间的留样、稳定性研究用样品均应按照临床试验用样品的包装形式开展研究。
8. 物料管理篇
Q：针对药品研发和临床研究阶段，如何开展物料供应商管理？是否需要开展原辅料入厂后的全检？
A：药品研发和临床研究阶段的物料供应商管理，虽然不需要达到商业化生产阶段的严格程度，但仍需参照本附录第十二条的相关要求，根据产品的研发进程和不同阶段建立相应的管理规程。
针对药学研究阶段已经完成筛选的供应商，可以问卷填写形式对其进行初步审核，必要时需基于风险对关键物料的供应商进行现场审计。应与供应商签订质量协议。
临床研究用样品的制备阶段，制备单位应当对临床试验用药品制备所用原辅料及包装材料进行相应的检查、检验，合格后方可放行使用。
对于早期临床试验用药品所用辅料及包装材料，可依据供应商的检验报告放行，但至少应当通过鉴别或核对等方式，确保其正确无误。临床试验用药品为无菌药品的，其制备所用辅料、与药品直接接触的包装材料还应当进行微生物和细菌内毒素等安全性方面的检验。上述检验项目属于产品安全性检测项，对早期临床非常重要。
在临床申报时需要提交原辅料控制及辅料的标准，根据本附录的相关规定，可以不再对辅料全检，但需要对关键物料进行全检。
9. 生产与工艺篇
Q：如何设置临床试验样品制备的批号?
A：可以参考商业化产品生产批号设置的相关规定，建立临床试验用药品制备的批号制定原则，其设置应具有连续性、唯一性。
Q：针对临床试验不同阶段，如何制定相关操作规程？
A：临床试验用药品的关键制备工艺应当按照相关技术要求进行评估和论证。早期临床试验阶段，试验药物制备工艺尚不能完全确定的，应当通过必要的监测以保证符合质量要求，保障受试者安全。
确证性临床试验阶段进行工艺验证的，其范围和程度应当基于风险评估确定。临床试验用药品为无菌药品的，灭菌工艺或无菌生产工艺的验证应当遵循现行相关技术要求，确保其无菌保证水平满足要求；临床试验用药品为生物制品的，还应当确保病毒等病原体或其他外源因子灭活/去除效果，保障受试者安全。
10. 包装与标签篇
Q：如何管理包装标签延长效期情况下的再贴签操作？
A：临床试验用药品的标签应当清晰易辨，且应符合本附录第三十一条的相关规定。
如需变更有效期，临床试验用药品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，同时覆盖原有的有效期。粘贴附加标签时不得覆盖原批号或药物编码。
经临床试验申办者评估后，可在开展临床试验的机构进行粘贴变更有效期的附加标签操作。
粘贴附加标签操作应当按照临床试验申办者批准的操作规程进行，操作人员须经培训并批准，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签应当在临床试验相关文件或批记录中正确记录并确保可追溯。申请人应当对附加标签操作的临床试验用药品进行质量审核。
Q：有关标签的执行问题：7月1日起临床用药品的标签均需要符合附录的要求吗？
A：是的，7月1日起临床用药品的标签均需要符合本附录的要求。
Q：进口临床试验样品，在国外生产，国内进行贴签操作，国内的贴签场地如何监管？
A：贴签也是临床监管的一个重点的内容，应参照本附录第二十七、二十八、二十九、三十条的规定，对临床样品包装、贴签的操作进行管理。
特别提醒一下，对于在中国境内进行临床试验的药品的生产，其不论在哪个国家生产，都要满足中国的GMP和附录要求，特别是临床药品附录的要求。
识林-柴胡
识林®版权所有，未经许可不得转载。
法规指南解读： 一、适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保原料药生产过程符合GMP要求。
- 生产：遵循GMP附录2中关于厂房设施、设备、物料、生产管理等的规定。
- 研发：参与关键质量属性的确定和工艺验证。
- 质量控制实验室：依据原料药质量标准进行检验。
二、文件适用范围：
本文适用于原料药的生产，包括非无菌原料药及无菌原料药的非无菌生产工序。适用药品类型为化学药品，发布机构为国家药品监督管理局，企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 三、文件要点总结： - 生产环境与设施要求：非无菌原料药的生产环境应符合D级洁净区标准，特别注意微生物污染控制。
- 设备使用与管理：设备应避免与产品直接接触，使用密闭设备，并有防止交叉污染的措施。
- 物料管理：进厂物料需正确标识，大宗物料运输需防交叉污染，物料质量需定期评估。
- 验证要求：工艺验证应证明操作的重现性，包括关键操作的验证及清洁验证。
- 质量管理：建立杂质档案，定期比较杂质分析资料，进行持续稳定性考察。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 一、适用岗位及工作建议 - QA（质量保证）：必读。需确保临床试验用药品的制备和质量控制遵循本附录要求，监控全过程，确保数据可靠性。
- 研发：必读。在新药早期临床试验阶段，需注意尚未成熟的制备工艺和质量控制的特殊性，及时更新处方工艺。
- 注册：必读。了解临床试验用药品的质量管理要求，为注册申报提供准确的质量信息。
- 临床：必读。确保临床试验用药品的使用符合规定，了解投诉与召回流程。
二、适用范围 本文适用于临床试验用药品（包括化学药、生物制品、疫苗等）的制备和管理，包括试验药物、安慰剂及对照药品的更改包装、标签等。适用于在中国进行的临床试验，由NMPA（中国国家药品监督管理局）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 三、要点总结 - 质量管理体系建设：强调基于风险建立全面的质量管理体系，确保临床试验用药品质量。
- 申请人责任：明确申请人对临床试验用药品质量承担责任，包括对委托制备单位的审计和确认。
- 特殊性考虑：在新药早期临床试验阶段，需特别考虑制备工艺不成熟、对药物特性了解不充分等因素。
- 质量风险管理：鼓励根据研发规律调整质量风险管理策略，确保受试者安全。
- 稳定性和留样：要求进行稳定性研究，留样期限至少为药品上市许可申请批准后两年或临床试验终止后两年。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位解读： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点总结： - 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
- 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
- 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
- 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
- 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
