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【线上讲座问答集锦】合规专家解读FDA OOS指南
出自识林
【线上讲座问答集锦】合规专家解读FDA OOS指南
2022-06-17
6月7日，识林联合IPEM教育项目和美国盛德（Sidley Austin）律所，邀请前FDA执法部门负责人Chris Fanelli和Dan Roberts以线上讲座形式，解读FDA修订的OOS调查指南，并分析中国企业如何加强其调查，以经受住FDA即将恢复检查下的审查。
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免费线上讲座：合规专家解读FDA OOS指南
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【识林】分析FDA修订的OOS调查指南 2022.05
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本文将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。
Q：OOS调查时，复检是在调查结论前完成，还是在调查结论后再评估范围进行？
A：通常，复检是在完成第二阶段调查之后开展，即当调查未发现根本原因时，应进行复检；如果第一阶段调查发现实验室错误时，也是需要进行复检。需要注意的是，最终所有通过和没有通过的检验结果，均需一并报告。
Q：复检是否有具体的允许次数？MHRA的OOS文件给出的建议次数，如何理解？当经过全面调查后未发现根本原因时应如何处置？
A：FDA并未明确给出标准答案指明需要复检样品份数，这取决于公司内部的检验SOP规程、产品特性及相应分析方法规定等具体情况。MHRA的OOS文件建议的具体次数，只是供参考。
FDA非常关注，企业是否根据检验项目、产品特性等综合情况确定当出现OOS事件时的具体调查、分析、复检等策略，并在企业的OOS规程文件中介绍具体复检次数的要求和相关的考量；根据FDA OOS指南，复检发生在确定OOS结果并经过一阶段、二阶段的调查无法获得根本原因的情况下进行。
目前中国很多药企的产品在FDA看来是高风险产品，对于企业发生的OOS事件，其科学合理的调查，是FDA高度关注的。企业面对OOS事件应进行有效的、科学的、全面的调查和分析，并基于调查结果综合确定采取的有效控制措施及所涉及产品的处置决定。
公司做出没有发现根本原因的结论，应是经过非常全面的调查后的慎重的决定，而且需要识别清楚潜在的根本原因为什么不是确定的根本原因，这需要给FDA充分的信心。
Q：MHRA OOS指南中说对原样重新制备的检验，不应该在第一阶段实验室调查部分进行，针对这一问题FDA是怎样要求的？原因是什么？
A：当企业发生OOS事件后，按照公司内的OOS调查程序开展充分的第一阶段调查的情况下，就表示没有发现根本原因，即开展复检工作，这没有充分的依据，不符合本指南的根本要求；第一阶段调查未发现根本原因，应该是进行第二阶段调查，而不是着急复检。
Q：FDA是否可以接受在调查计划中写明如果调查符合预期，将使用调查结果作为汇报结果？
A：企业基于本指南的基本原则和要求，建立企业的OOS调查程序文件，并遵照该文件开展OOS事件调查，是可以被接受的。
一个有效的OOS结果，需要将该结果报告给质量部门，如果企业事先制定了科学的调查方案，且有明确的评价结果，则应将OOS结果、调查结果及调查过程相关资料一并通报，以便质量部门人员做相应决策。
Q：当出现实验异常现象，能够排除样品本身问题，但无法确定明确的原因，也无法通过假设实验重现，是否可以在一阶段直接进行重新检验？
A：第一阶段调查完成并未发现根本原因时，不可直接进入到复检的环节。
第一阶段调查应充分确认仪器、检验方法、样品、检验流程等方面是否存在影响，如果仍未找到具体原因，则应开展第二阶段的扩大调查，即对生产等其他方面进一步开展调查，并确认是否存在根本原因，如果均未发现根本原因，则可开展复检。如果经过两阶段的调查并未发现根本原因，且复检的结果通过，则应将OOS结果、复检后通过的结果一并通报，由质量部门综合判断是否可以放行，但一般建议企业采取保守策略，不放行这样有风险的批次。
Q：新版OOS调查指南中新增的注意事项2，如果同一溶液多针进样，分析方法没有制定变异性要求，平均值符合标准，是否可以不开启OOS调查?
A：2006年版的指南提到：如果是同一份样品不同的检验结果出现不符合规定，则视为OOS。而2022年版的新指南，则需要根据分析方法的变异性综合判断，如果检验结果在变异性范围内，则可取平均值来确定检验结果，而不作为OOS报告。因此，如果分析方法没有制定变异性要求，当同一溶液多针进样的情况存在OOS时，不得以检验结果取平均值而不报告OOS的方式。
企业在实际应用中应特别注意，应对方法变异有充分的说明和依据的情况下，方可将同一次检验的样品不符合的结果和其他结果以平均值报告，且一旦这么报告，需要更加科学的依据及数据证明，否则FDA会对此高度关注。
Q：如果第二阶段调查复检结果合格，找不到第一阶段实验室不合格的原因，产品是否能够放行？
A：第一阶段调查未找到根本原因的情况下，开展的第二阶段调查及复检的相关操作，在复检获得非OOS结果，则应将首次检验结果、调查过程数据、复检结果等一并通报，由质量部门决定是否放行产品。
Q：如果一个产品的某一项目已确认为有效的OOS，如水分，与其相关联的项目如含量（折干计）结果计算等也为OOS，是否需要重新上报OOS？
A：如果有两个OOS结果，则均需上报，但如果有明确的结果表示，两个OOS的结果是相关的，在同时报告的情况下，可合并调查，但需要有科学的依据说明两个结果的相关性。
Q：有效OOS是不是一定要找到根本原因，一定要制定CAPA？
A：对于有效OOS事件应该有足够的论证或调查，确定潜在原因为什么会被排除为根本原因，并详细记录上述过程。必要时，应根据推断可能的根本原因采取相应的CAPA。
Q：早期临床试验等研发过程中，如何开展OOS管理？其调查流程是否需要和上市产品的OOS一样？
A：研发阶段需要建立OOS调查程序，对OOS事件开展调查并对识别的根本原因采取足够的控制。如果研发阶段没有详细的OOS管理及对OOS事件开展充足的调查，可能会在产品注册审批时面临挑战，如果存在有重大风险，可能会被暂停审评或延期批准。
在实际工作中，产品研发实验室发生的OOS事件调查到第二阶段时，因为产品尚在研发阶段，对产品的认识和相关数据的累积不充分，会给调查带来较大的挑战。但总体上调查的方法和报告应参照本指南执行。
作者：识林-柴胡
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：负责监督OOS调查流程，确保调查的全面性和合规性。
- QC实验室人员：直接参与OOS结果的初步评估和实验室调查，需熟悉相关操作和记录要求。
- 生产部门：参与全面OOS调查，评估生产过程中可能导致OOS结果的因素。
- 研发部门：在产品设计和开发阶段，需考虑OOS结果对产品质量的潜在影响。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的实验室检测，由美国食品药品监督管理局（FDA）的药品评价和研究中心（CDER）发布，针对传统药物检测和放行方法。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企及合同研究组织（CRO）和合同开发与生产组织（CDMO）。 文件要点总结： - OOS结果定义与重要性：明确OOS结果包括超出药品规格或接受标准的所有检测结果，强调OOS结果调查的必要性。
- 实验室调查责任：规定分析师和实验室主管在OOS结果初步评估中的责任和行动。
- 全面OOS调查：详述当初步评估未能确定实验室错误时，如何进行包括生产过程审查和额外实验室测试的全面OOS调查。
- 报告测试结果：讨论了在OOS调查中适当和不适当使用平均值和异常值测试的情况。
- 调查结论：指导如何根据调查结果解释、做出批放行决定，并在必要时提交现场警报报告。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读： 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）：负责确保实验室测试和调查流程符合CGMP规定。
- 实验室分析师：直接参与OOS结果的初步评估和测试。
- 实验室主管：负责监督OOS调查的第一阶段，并与QA协作。
- 注册部门：了解监管要求，确保注册文件和申报材料的准确性。
工作建议： - QA应制定和维护OOS调查的标准操作程序（SOPs），并监督其执行。
- 实验室分析师在发现OOS结果时应立即记录并报告，保留相关测试样品以供进一步评估。
- 实验室主管应确保对OOS结果进行客观及时的评估，并指导分析师进行必要的复查。
- 注册部门应熟悉OOS调查流程和要求，以支持药品注册和市场维护。
文件适用范围：
本文适用于化学药品的实验室测试，包括原料药、辅料、中间体和成品的测试。适用于由CDER监管的化学药品，不包括生物制品或疫苗。主要针对传统的药品测试和放行方法。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - OOS结果调查责任：强调实验室人员在发现OOS结果时应立即进行评估，以确定其准确性。
- 实验室调查阶段（第一阶段）：详细说明了分析师和实验室主管在初步评估OOS结果时应承担的责任。
- 全面OOS调查（第二阶段）：包括生产审查、额外的实验室测试，以及报告测试结果的方法。
- 调查结论：QU负责解释调查结果，并决定批次是否放行或拒绝，同时考虑所有OOS结果。
- 注意事项：包括对平均值和异常值测试的适当使用，以及对边缘结果的处理。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
