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NMPA药品上市后年报落地，与FDA年报要求的对比梳理
出自识林
NMPA药品上市后年报落地，与FDA年报要求的对比梳理
2022-04-14
4月12日周二，NMPA正式印发《药品年度报告管理规定》 ，距离2020年12月征求意见稿 的发布已一年有余。
企业已经在提交各种年报 ，如临床期间安全报告，原辅包企业的年报，以及各省局可能提出某种形式的年报，如山东省的“药品生产经营企业风险自查报告 ”之类。但本文特指的是“药品上市后年度报告 ”，其涵盖面与监管意义，自不可同日而语。
从监管角度，作为药品监管的“闭环”，上市后药品年度报告制度从形式上规定了企业与监管部门的定期信息沟通。所谓“有法可依，有据可查”，从此，变更 、生产质量管理、药物警戒 ，乃至销售情况，等等全生命周期 的信息，都成为“可查”之“据”。
从实操角度，企业必须为上市后年报制定专门的SOP ，而这个SOP的终点尽管是一份报告，这份报告却可以牵动整个公司上下多个部门、多条流程，改变许多岗位的工作习惯，影响也许相当深远。
业界十分关注本文，各种角度的解读汗牛充栋，识林在此梳理了中美上市后年报的法规体系，并简要对比了两国年报要求的差异。对于企业读者，多一个角度，对法规的认知和运用也更加充分。
上市后年度报告：中国与美国的异同
维度
中国
美国
报告时间
每年4月30日前
申请自美国获批准日计算起每年结束后60天内
报告内容
公共部分：包括持有人信息、持有产品总体情况、质量管理概述、药物警戒 体系建设及运行、接受境外委托加工、接受境外监管机构检查等情况。
产品部分：包括产品基础信息、生产销售、上市后研究及变更管理、风险管理等情况。
责任主体
MAH
申请人
报告方式
《药品年度报告模板》 ；每年1份
FDA 2252表格；2份副本
报告变更
中国的上市后药品年度报告制度
一、法规依据
《药品管理法》
第三十七条 药品上市许可持有人 应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。
第一百二十七条 违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款：
（四）未按照规定提交年度报告；
《药品注册管理办法》
第八十条 以下变更，持有人应当在年度报告中报告：
（一）药品生产过程中的微小变更 ；
（二）国家药品监督管理局规定需要报告的其他变更。
二、NMPA《药品年度报告管理规定》 要点
定义
年度报告是指持有人按自然年度收集所持有药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况，按照规定汇总形成的报告。
施行时间
4月12日起正式施行，药品年度报告采集模块同时启用。
责任主体
药品上市许可持有人 是年度报告责任主体，对其真实性、准确性负责。持有人为境外企业的，由其指定的境内企业法人履行年度报告 义务。年度报告应当经企业法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准后通过药品年度报告系统报告其上一年度的报告信息。
报告时间
每年4月30日前，通过药品年度报告系统报告其上一年度的报告信息。2021年度报告信息填报时间截止为2022年8月31日。
报告内容
企业端采集信息包括公共部分和产品部分两方面内容。
公共部分，包括持有人信息、持有产品总体情况、质量管理概述、药物警戒 体系建设及运行、接受境外委托加工、接受境外监管机构检查等情况。
产品部分，包括产品基础信息、生产销售、上市后研究及变更管理、风险管理等情况。
与2020版征求意见稿相比的主要变化
强调责任主体并划清监管职责：“持有人是年度报告责任主体，对其真实性、准确性负责”。省局负责管理本行政区域内MAH（含境内代理人）建立并实施年度报告制度，年报不合规的，MAH 所在地省局责令MAH在20个工作日内进行整改补正。
新增“质量管理概述、药物警戒体系建设及运行、接受境外委托加工、接受境外监管机构检查等情况。”
其他注意事项
年度报告不能替代按照法律法规和规章等规定需要办理的审批、备案等事项。
药品监督管理部门应当将年度报告作为监督检查、风险评估、信用监管等工作的参考材料和研判依据。
持有人未按照规定提交年度报告的，依照《药品管理法》 第一百二十七条的规定给予处罚。
三、年报中所需提交的变更
上市后研究及变更管理情况应当包括：
（一）按照药品批准证明文件和药品监督管理部门要求开展的上市后研究情况；
（二）药品上市后变更中的已批准审批类变更、备案类变更和报告类变更情况；
（三）生产中药饮片 用中药材质量审核评估情况，以及炮制或者生产工艺变更验证情况；
（四）其他需要报告的情况。
四、年报中所需提交的风险管理
风险管理情况应当包括在境内上市药品的以下内容：
（一）药品上市后风险管理计划；
（二）不符合药品标准产品的调查处理情况；
（三）因质量问题或者其他安全隐患导致的退货、召回等情况；
（四）通过相应上市前的药品生产质量管理规范 符合性检查的商业规模批次药品的生产销售、风险管理等情况。
（五）其他需要报告的情况。
美国的上市后药品年度报告制度
一、法规依据
FDA CFR 314.81 其它上市后报告
年度报告。申请人必须在申请自美国获批准日计算起每年结束后60天内向负责审评申请的FDA部门递交2份年度报告副本，每份年度报告均须随附一份完整填写的传送表格FDA 2252（人用药品定期报告的传送），必须包含本节规定的申请人在年度报告期间（截止至上一申请在美国获批准日后的周年日）收到或获得的所有信息。报告需按顺序列出以下内容：
1. 总结 。过去一年内影响药品安全性、有效性或标签的所有重大新信息简要总结。
2.（a）销售数据 。关于获批准药品的销售数量，包括零售商的批发数量的信息。信息须包含药品国家药品验证号（National Drug Code, NDC ）、不同规格药品包装的总包装单元数量（例如，100000/5毫克片剂、50000/10毫升针剂）以及国内外药品销售数量。（b）市场上授权的仿制药 。（适用于新药）
3. 标签 。（a）目前使用的专业人士说明书、患者用药手册或包装说明书（任何有的）以及包装标签的样品。（b）标签 （即专业说明书或包装标签）内容（包括所有文本、表格和图表）必须采用电子版本递交。（c）自上一次报告后，所有的标签变更摘要（按变更实施的时间先后顺序列出）或者如果没有变更，则作出相应说明。
4. 化学、生产和控制（CMC） 变更 5. 非临床研究 。申请人从开展的与药品成分相关的动物实验和体外研究（例如致突变实验）中，或申请人收集到的新毒理学发现的未发表的研究报告以及发表的研究报告摘要的副本。如FDA要求，申请人需递交完整的已发表的研究报告的副本。
6. 临床数据 。（a）发表的药品临床试验结果（或摘要），包括关于安全性和有效性临床试验；新用途临床试验；生物药、药代动力学和临床药理等研究，以及其它与安全性相关的临床方面研究（例如对一系列受监测患者临床体会的流行病学研究或分析），上述临床研究结果可以是申请人开展或收集的。（b）申请人开展或者收集到的已完成但尚未发表的临床试验报告摘要或发表前的原稿（研究结束1年后即视为研究完成）（c）药品用于儿科患者的安全性和有效性数据的分析以及基于上述信息拟定的标签变更。同时还需包括数据评价，以确保儿科药品标签是恰当的。
7. 上市后研究承诺的进度报告 。申请人以书面形式承诺的，或FDA要求的（例如加速批准中临床获益研究、儿科研究）在药品申请或补充申请批准时（或批准后）进行的，所有有关临床安全性、有效性、临床药理 和非临床毒理学的药品上市后研究的进度报告。
8. 其它上市后研究项目情况 。由申请人或申请人代表进行的，所有其它上市后研究的进度报告。进度报告会包括的任何化学、生产和所有申请人同意进行的关于制剂稳定性研究的控制研究。
9. 未决的注册事务日志 。为提高FDA和申请人之间的沟通效率，申请人可以依据其最佳判断，在报告中加入与FDA之间有关药品申请的尚未解决的所有注册事务的清单（例如FDA未答复申请人的信件清单列表，申请人未答复FDA的信件清单）。
二、年报中的变更和相应指南
FDA CFR 314.70
（d）在年报中描述变更情况（微小变更）。
FDA指南：年报文件记录CMC批准后生产变更
如果一项变更被认定为微小变更，申请人可以直接变更，但是必须在年报 中向FDA报告该变更。
附录A：如果对产品质量造成不良影响的风险极小，可在年报中记录的CMC 批准后生产变更实例
附录B：根据FDA的《放大和批准后变更指南-速释制剂》 、《放大和批准后变更指南-缓释固体口服制剂》 、《放大和批准后变更指南-非无菌半固体制剂》 ，以及《已获批的NDA和ANDA变更指南》 ，可在年报中记录的CMC批准后生产变更的实例
FDA指南：年度报告CMC部分的格式和内容
IV. 格式
第一节 新信息摘要
第二节 发运数据[ 21 CFR 314.81(b)(2)(ii) ]
第三节 贴签 [ 21 CFR 314.70(d) , 21 CFR 314.81(b)(2) ]
第四节 CMC变更
FDA指南：年报记录的指定生物制品的 CMC 批准后生产变更
Ⅲ. 年报中报告某些变更的建议
Ⅳ. 年报通知内容
附录：FDA通常认为对产品质量具有不良影响的可能性极小的CMC 批准后生产变更示例
作者：识林-雪杉
识林® 版权所有，未经许可不得转载。
法规指南解读：
适用岗位（必读）：
工作建议：
QA：确保年度报告中记录的变更符合FDA指南要求。 注册：在提交年度报告时，注意包含所有适用的CMC变更。 生产：记录生产过程中的变更，并评估其对产品质量的潜在影响。 研发：在产品开发阶段考虑可能的变更，以减少后期的合规风险。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告记录变更： FDA建议对于化学、制造和控制（CMC）的变更，如果预计对产品质量影响最小，应在年度报告中记录。
变更分类： 根据21 CFR 314.70，变更分为主要、中等和次要三类，不同类别的变更需采取不同的报告方式。
风险评估： 企业需基于风险评估方法，确定变更是否对产品质量有潜在不利影响，并据此决定变更的报告类别。
附录A和B的变更示例： 提供了在年度报告中记录的CMC变更示例，以及根据FDA的SUPAC指南和其他变更指南记录的变更示例。
CGMP合规： 无论变更如何报告，都必须符合CGMP（现行良好生产规范）的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
BLA持有者 ：应详细阅读本指南，以确保在年度报告中正确记录CMC批准后生产变更。生产管理 ：了解FDA认为对产品质量影响最小的变更类型，以优化生产流程。质量保证（QA） ：掌握变更报告要求，确保所有变更均符合FDA规定。研发 ：在进行产品或工艺变更时，评估其对产品质量的潜在影响，并按指南要求记录。文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告记录要求 ：BLA持有者必须在年度报告中记录FDA通常认为对产品质量影响最小的CMC变更。变更分类 ：变更分为主要、中等和次要三类，根据风险程度选择适当的报告类别。变更评估 ：申请人必须通过适当的验证和/或其他研究评估变更对产品质量的影响。报告内容 ：年度报告中应包含变更的详细描述、涉及的产品列表、变更效果评估声明等。附录示例 ：提供了FDA通常认为影响最小的变更示例，以指导BLA持有者确定变更的适当报告类别。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 注册部门 ：必须理解所有变更的法规要求，确保申报材料符合指南规定。质量保证部门(QA) ：应熟悉变更对产品质量的潜在影响，并确保所有变更在实施前得到适当的评估和批准。研发部门 ：在进行产品配方或生产工艺的变更时，需遵循本指南的推荐类别进行相应的申报。生产部门 ：对于生产过程和场地的变更，应依据本指南进行操作并记录。文件适用范围 本文适用于化学药品的创新药和仿制药，包括原料药和生物类似药。适用于在美国进行注册的药品，由FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结 变更报告类别： 明确了变更的四种报告类别：重大变更需提交Prior Approval Supplement，中等变更分为两种情况，轻微变更则在年度报告中描述。 变更评估： 强调了对变更影响的评估要求，包括符合规格的一致性和可能需要的额外测试。 生产场地变更： 对生产场地变更进行了分类，并指出了哪些情况需要提交Prior Approval Supplement。 生产工艺变更： 详细列出了生产工艺变更的不同类别，并对需要提交的补充申请类型进行了规定。 规格变更： 对规格变更的管理进行了规定，明确了哪些变更需要通过Prior Approval Supplement提交。 容器封闭系统变更： 讨论了容器封闭系统变更的潜在影响，并规定了相应的报告类别。 标签变更： 对标签内容变更的管理要求进行了规定，包括需要提交Prior Approval Supplement的重大变更。 其他变更： 对不属于上述分类的其他变更进行了描述，并指出了相应的报告要求。 多重相关变更： 对于涉及多个变更的情况，建议根据最严格的报告类别进行提交。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
CMC专员：必读。需熟悉年度报告的格式和内容要求，确保CMC部分的信息准确无误。 注册专员：必读。需理解年度报告的提交要求，保证注册文件的合规性。 QA专员：必读。需监督年度报告的准备过程，确保符合GMP和监管要求。 研发人员：参考。了解CMC信息的年度更新要求，以支持研发到生产的过渡。 适用范围 ：
文件要点总结 ：
年度报告目的 ：确保制药行业提交的年度报告信息一致性和完整性，标准化报告格式。背景与政策 ：FDA规定了年度报告的提交要求，鼓励申请人在不确定信息提交方式时与相应办公室或部门联系。报告格式 ：包括新信息摘要、分销数据、标签和CMC变更等部分，要求明确变更并突出显示。CMC变更报告 ：要求年度报告中提供CMC信息的当前列表，包括变更类型、日期和提交方式。稳定性报告格式 ：推荐包含特定信息和数据，以支持稳定性研究和产品有效期的确定。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保所有变更符合监管要求，并监督测试文件和记录的更新。 生产（Production）：需要根据文件指导调整生产过程，并确保所有变更得到适当的验证。 注册（Registration）：负责提交变更相关的补充文件和年度报告，确保所有文件符合监管机构的要求。 研发（R&D）：在变更涉及新配方或新工艺时，负责开发和验证新的制造过程。 工作建议：
QA：监控变更实施过程，确保所有测试和文件符合监管要求，并及时更新SOPs。 生产：在变更实施前进行彻底的风险评估，并在变更后进行必要的工艺验证。 注册：准备和提交所有必要的补充文件，包括稳定性数据和溶解测试结果，并确保及时提交年度报告。 研发：在变更涉及新配方或新工艺时，进行必要的研发工作以确保产品质量不受影响。 适用范围：
要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保年度报告的真实性、准确性，并符合法规要求。 注册：了解年度报告的提交要求和流程，确保按时提交。 研发：参与年度报告中上市后研究及变更管理部分的撰写。 临床：提供上市后风险管理计划和相关数据支持。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告责任主体 ：持有人负责年度报告的真实性和准确性，境外企业需指定境内代理人。年度报告制度 ：持有人需建立并实施年度报告制度，包括填报、管理和审批流程。信息收集与报告 ：年度报告应包含生产销售、上市后研究、风险管理等信息，并于每年4月30日前提交。监督检查与整改 ：药品监督管理部门将对年度报告制度进行检查，不符合规定的需在规定时间内整改。信息保密 ：未经持有人同意，不得披露商业秘密或未披露信息，除非涉及国家安全或重大公共利益。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保年度报告的准确性和合规性，重点关注质量管理概述和风险管理情况。 注册：监控许可事项变更和登记事项变更，确保及时更新。 药物警戒：负责药物警戒体系的建设和运行情况的报告。 生产：关注生产销售情况，确保数据的准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告责任 ：强调药品上市许可持有人对年度报告真实性和准确性的承诺。信息填报要求 ：明确了必填项和“无”信息的填报规则，以及产品信息的详细填报要求。质量管理与药物警戒 ：规定了质量管理概述和药物警戒体系的建设及运行情况的报告要求。生产与销售数据 ：要求详细报告生产销售情况，包括境内外销售和出口数据。风险管理 ：强调了药品上市后风险管理计划的制定与实施，以及不符合标准产品、退货、召回等风险控制情况的报告。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 药品注册专员 ：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。质量保证专员（QA） ：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。药物警戒专员 ：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。研发部门 ：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。文件适用范围 本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 药品注册定义与分类 ：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。加快上市注册程序 ：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。关联审评审批制度 ：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。药品注册核查与检验 ：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。药品上市后变更与再注册 ：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 药品监督管理部门 ：全面理解法规要求，执行监督管理职责。药品上市许可持有人 ：确保药品全生命周期的合规性。药品生产企业 ：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。药品经营企业 ：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。医疗机构 ：合理用药，保障患者用药安全。研发部门 ：遵循药物研发规范，促进新药创新。工作建议 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。 文件适用范围 本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。
文件要点总结 药品研制和注册管理 ：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。药品生产质量管理 ：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。药品经营和使用监管 ：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。药品上市后监管 ：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。法律责任 ：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
