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ICH Q2(R2)分析方法验证与Q14分析方法开发指南定稿，附中英文双语版链接
出自识林
ICH Q2(R2)分析方法验证与Q14分析方法开发指南定稿，附中英文双语版链接
2024-01-05
ICH 于 2023 年 12 月 28 日发布了业界期待已久的 Q14《分析方法开发》和 Q2(R2)《分析方法验证》的定稿版本，Q14 指南描述了开发和维护适用于原料药和制剂质量评价的分析方法的基于科学和风险的方法，而 Q2(R2) 则提供了被纳入注册申请的分析方法的验证过程中需要考虑的要素，针对分析方法的各种验证试验的选择和评估提供了指导。
识林对两篇定稿指南进行了翻译校对，供企业会员查阅使用，双语版请点击查看Q14、Q2（R2）。
为更清楚地说明这两份指南在产品生命周期中的位置，ICH 在 Q14 中用一张图（见下）阐述了与产品生命周期相关的分析方法生命周期的要素。其中 Q14 指南介绍的是蓝色阴影涵盖的分析方法开发和绿色阴影涵盖的变更管理方法部分。而 Q2(R2) 则描述的是橘色阴影分析方法验证部分。
而两份指南之间的关系，Q2(R2) 中的一张图提供了更加具象的说明，这张图显示了 ICH Q2 和 Q14 之间的关联，并说明了 Q14 描述的分析方法开发过程中产生的知识如何帮助设计验证研究。
Q2(R2) 分析方法验证
Q2(R2) 于 2022 年 3 月发布草案版本，与草案版本相比，定稿指南进行了一些文字上的修改和澄清。Q2(R1) 于 2005 年发布，定稿指南对 Q2(R1) 的修订范围涵盖光谱或光谱数据，例如，近红外（NIR），拉曼光谱（Raman），NMR 或 MS 的分析使用的验证原则，其中一些通常需要多元统计分析。
指南包含了一系列术语和定义，旨在弥合各药典及 ICH 成员监管机构的文件之间经常存在的差异。分析方法验证的目的是证明一个分析方法适合于其既定用途，提供关于如何进行分析方法验证研究的更进一步的一般性指导。
指南中指示了注册申报资料中应提供的数据，分析方法验证数据应在申请（ICH M4Q 人用药品注册的通用技术文件）的相应部分提交。应提交验证期间收集的相关数据（以及用于计算验证结果的任何方法），以证明分析方法适用于其预期用途。从分析方法开发研究得到的合适的数据可以用作一部分验证数据。当已建立的平台型分析方法用于新用途时，如果经过科学论证，验证试验可以简化。
指南指出，在有适当的基于科学的论证的情况下，除指南中规定的方法之外的其它方法也可能适用和可接受。申请人负责设计最适合其产品的验证研究和方案。
分析方法验证研究方面，验证研究旨在提供足够的证据证明分析方法符合其目标。验证研究应以文件记录。在验证研究之前，应先生成验证方案。验证方案应包含有关分析方法预期用途以及待验证的性能特征和相关标准的信息。在使用先验知识的情况下（例如，研发或先前研究获得的知识），应提供适当的论证。验证研究的结果应总结在验证报告中。验证研究的实验设计应反映常规分析中产生可报告结果所需的重复测定次数。如果证明合理，可以接受使用不同重复测定次数的验证试验，或者根据验证期间获得的数据调整分析方法的重复测定次数。
指南还专门介绍了多元分析方法的考虑因素，即，通过利用多个输入变量的多元校正模型（例如，具有多个波长变量的光谱）确定结果多元校正模型将输入数据与目标性质的数值（即模型输出）关联起来。多元方法的成功验证应考虑校正、内部测试和验证。
接下来指南花费较长篇幅详细说明了评价分析方法性能的实验方法学。指南根据分析方法设计所决定的主要性能特征将这些实验方法学分组，包括专属性/选择性、范围、准确度/精密度，以及耐用性。
Q2(R2) 指南包含两个附录，附录1 以流程图的形式展示了如何选择验证试验；附录2 则提供了针对某些技术的分析方法验证方式的示例。
Q14 分析方法开发
ICH 在 Q14 指南中指出，该指南补充了 ICH Q2 分析方法验证。Q14 指南使用ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑中描述的工具，描述了基于风险管理、对分析方法的全面理解以及对性能特征预设标准的遵守情况来支持分析方法变更管理的原则。ICH Q8 药品研发中建议的系统性方法以及 ICH Q9 质量风险管理的原则也可以应用于分析方法的开发和生命周期管理。在开发分析方法时，可以应用基本（也称为传统）方式或增强方式中的要素。此外，指南还描述了开发多元分析方法和实时放行检验（RTRT）的额外考虑因素。另外，指南中还介绍了分析方法相关信息在 CTD 监管申报文件中对应的具体章节。
指南指出，测量需求可以在作为分析方法开发基础的分析目标概况（ATP）中得到。分析目标概况是由分析方法预期用途的描述、待测产品属性的相关细节和相关性能特征及其相关性能标准组成。分析目标概况包括一个或多个质量属性的测定要求。分析目标概况推动了分析技术的选择。分析目标概况还有助于分析方法的持续监测和持续改进。分析目标概况应在整个生命周期内得到维护，并可作为生命周期管理的基础，以确保现有的、修订后的或新的分析方法仍然适用于预期用途。
指南通过附录 A 提供了 ATP 的说明性示例。ICH 希望通过这些示例说明：
- 如何在 ATP 中总结从产品背景和知识中得出的分析方法性能特征；
- 如何应用 ATP 中描述的性能特征去选择适合的分析技术，指导分析方法的开发以及帮助定义分析方法控制策略；
- 如何确定使用增强方式的要素开发的分析方法的既定条件；
- 质量风险管理以及对相关性能特征的相关标准的遵守和/或随后执行的桥接研究如何确保测量结果的变更后质量，并帮助论证既定条件的相应报告类别以及分析方法批准后变更管理的合理性。
指南的附录 B 则给出了多元模型生命周期的示例。
作者：识林-椒
识林®版权所有，未经许可不得转载。
岗位必读建议： - QA（质量保证）：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。
- 注册部门：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。
- 研发部门：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。
- 生产部门：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。
文件适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品。不包括为遵守药典新修订或更新的专论所需的变更。适用于全球范围内的药品注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更管理框架：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。
- 已建立条件（ECs）：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。
- 变更管理协议（PACMP）：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。
- 产品生命周期管理（PLCM）文件：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。
- 药品质量体系（PQS）与变更管理：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 分析化学家（分析）
- 注册（注册事务）
- 研发（研发部门）
工作建议： - QA：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。
- 分析：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。
- 注册：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。
- 研发：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的分析程序开发，包括创新药、仿制药以及原料药，由ICH发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 分析程序开发目标：强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。
- 分析目标概况（ATP）：明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。
- 知识与风险管理：提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。
- 分析程序控制策略：描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。
- 生命周期管理和变更：讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位： - QA（质量保证）：确保分析方法的合规性与质量标准。
- R&D（研发）：开发与优化分析方法。
- QC（质量控制）：执行分析方法并监控其性能。
- 注册：理解法规要求，确保注册文件的准确性。
工作建议： - QA：监控分析方法的变更管理，确保所有变更均符合监管要求。
- R&D：应用科学和风险基础的方法开发分析方法，确保方法的稳健性与适用性。
- QC：根据既定的分析方法进行日常测试，确保数据的准确性和可靠性。
- 注册：在文件中准确描述分析方法，为监管审批提供必要的信息。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析方法开发。涵盖了创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech公司、CRO和CDMO等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟、印度等。 要点总结： - 分析方法开发：强调了基于科学和风险的方法来开发适用于药品质量评价的分析程序。
- 生命周期管理：提出了分析方法从开发到生命周期管理的系统性方法。
- 知识与风险管理：在分析方法开发中，知识管理和风险评估对于确定影响性能的参数至关重要。
- 耐用性与参数范围：分析方法的耐用性是其在正常使用中满足预期性能标准的能力，参数范围的确定有助于方法的稳健性。
- 变更管理：基于风险的变更管理策略，确保分析方法变更的合规性和有效性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。
- R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。
- QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。
- 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析程序验证，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用机构包括生物科技公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。发布机构为国际协调会议（ICH）。 文件要点总结： - 分析方法验证目的：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。
- 验证研究设计：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。
- 生命周期中的验证：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。
- 报告范围：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。
- 稳健性评估：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- QA: 确保质量保证体系遵循指南要求。
- 研发（R&D）: 在分析方法开发和验证中应用指南原则。
- 注册（Regulatory Affairs）: 准备注册文件时，确保包含指南要求的验证数据。
工作建议- QA: 审核验证研究方案和报告，确保符合指南要求。
- 研发: 设计验证研究，确保方法的专属性、准确度、精密度和耐用性。
- 注册: 在注册文件中包含验证数据，展示分析方法的合规性。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药以及中药等的分析方法验证，包括但不限于创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 文件要点总结- 分析方法验证目的：证明分析方法适合其既定用途，包括鉴别、含量、纯度、杂质检测等。
- 验证研究设计：应提供足够的证据，证明分析方法满足预期用途的性能特征。
- 生命周期内的验证：分析方法在生命周期中可能需要部分或完全再验证，基于科学和风险评估。
- 可报告范围：确认分析方法在特定范围内提供准确和精确的结果。
- 多变量分析方法：需要特别的考虑，包括校正、内部测试和验证。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。
- 研发：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。
- 生产：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。
- 注册：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结- 质量风险管理定义：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”
- 风险管理方法：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。
- 风险管理过程：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。
- 风险管理的整合：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。
- 产品可用性风险：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证部门）：负责确保文件中提到的质量控制措施得到执行，并监督生产过程中的合规性。
- 注册（药品注册部门）：负责根据文件要求准备和提交药品注册文件。
- 生产（生产部门）：负责按照文件中描述的制造流程和控制标准生产药品。
- 研发（研发部门）：负责药品的药学开发，包括药物的配方开发和生产工艺优化。
工作建议： - QA：检查文件中提到的质量标准和分析程序是否得到遵守，并确保所有生产活动符合规定要求。
- 注册：根据文件指南准备注册文件，确保所有必要的信息和数据被包含在内。
- 生产：根据文件中的制造流程和过程控制描述，制定生产计划，并确保关键步骤和中间体得到适当控制。
- 研发：在文件指导下进行药物开发，包括药物的配方和生产工艺的开发，以及容器封闭系统的评估。
适用范围：
本文适用于化学药（NCE）和生物制品（Biotech）的注册申请，包括创新药、生物类似药和原料药。发布机构为ICH（国际药品监管机构协调会），适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 要点总结：
本文提供了药品注册申请中质量部分的格式指南，强调了药品物质和药品产品的详细描述、制造过程、质量控制、特性分析、稳定性数据等方面的重要性。特别指出，质量整体摘要（QOS）应遵循模块3的数据范围和大纲，不应包含未在模块3或其他CTD部分包含的信息。QOS应提供足够的信息，使质量审评员能够对模块3有全面的了解，并强调产品的关键参数，如在未遵循指导原则的情况下提供理由。此外，文件详细讨论了药品物质和药品产品的制造、控制、特性和稳定性，包括对关键步骤和中间体的控制、过程验证、以及对容器封闭系统的描述。对于生物技术产品，还特别提到了对设施和设备的评估，以及对意外病原体安全性评估的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
