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ICH 发布药物致癌性试验指南附录，建议减少大鼠致癌性测试
出自识林
ICH 发布药物致癌性试验指南附录，建议减少大鼠致癌性测试
2021-05-17
ICH 于 5 月 10 日发布了 S1B(R1)《药物致癌性试验指南附录》，提出了“证据权重”方法来指导为期两年的大鼠研究是否会增加评估药物致癌风险的价值。
拟议指南为正在考虑是否需要啮齿动物研究评估致癌性的药物开发人员提供了更详细的指导。2012 年 6 月，ICH 指导委员会批准了概念文件，该文件支持减少或取消对啮齿类动物致癌性测试的需求，其目标是更快、更便宜地开发药物，减少伦理问题并减少动物使用。
ICH S1B(R1) 目前处于指南制定的第 2 阶段，ICH 各方已就该技术文件在科学技术层面达成共识，发布收集反馈意见。该附录一旦颁布实施，将与 ICH S1A《药物致癌毒性研究必要性指南》、S1B《药物致癌性试验》和 S1C(R2)《药物致癌毒性研究的剂量选择》一起使用。
根据 ICH 对指南的介绍，“对 S1 的这些变更为解决小分子药物的人类致癌性风险引入了更全面和集成的方法。根据修订的方法，并不总是需要进行两年的大鼠研究。可以具体案例具体评估研究的必要性，以确定是否可接受使用致癌性评价来替代 2 年研究。”指南还就对给定药物进行为期 2 年的大鼠致癌性研究是否可以增加风险评价的价值的决定标准提供了澄清。
指南引入了三管齐下的“证据权重”方法，以评价待测化合物是否可能具有致癌性，以及两年的大鼠研究会不会带来较大价值。
证据权重方法基于对公共来源和常规药物开发研究可获得的与致癌潜力相关数据的全面评价，包括：
1) 可根据药物靶标生物学和化合物的主要药理机制（包括有关药物类别的致癌性信息）来了解潜在致癌性数据，
2) 二级药理学筛选的结果，尤其是那些可帮助了解致癌风险的筛选，
3) 用待测制剂完成的重复剂量毒性研究的组织病理学数据，尤其是侧重于长期大鼠研究（包括暴露余量评价）的数据，
4) 激素微扰的证据，
5) 使用 ICH S2(R1) 标准的遗传毒理学研究数据，
6) 根据 ICH S8 开展的免疫调节的证据
ICH 表示，“应用这种综合方法将减少动物的使用，并遵循 3R（减量、优化以及替换）原则，在保证新分析和小分子安全开发的同时，转移资源以专注于进行更科学的基于机制的致癌性评价。”
指南的附件中还给出了采用证据权重法的四个案例研究，以说明如何在决定对 2 年大鼠研究的需求中整合证据权重因素。四个案例分别是：针对非哺乳动物靶标的小分子抑制剂，神经元 G 蛋白偶联受体小分子拮抗剂，普遍表达的丝氨酸/苏氨酸激酶首创小分子抑制剂，以及前列腺受体首创小分子抑制剂。
作者：识林-蓝杉
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