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FDA 非无菌药生产中微生物质量考量指南，行业表示太严做不了
出自识林
FDA 非无菌药生产中微生物质量考量指南，行业表示太严做不了
2022-01-12
行业组织和制药商正在呼吁修订美国 FDA 关于非无菌药物（NSD）微生物质量考量的指南草案，他们认为该文件提出了繁重的新微生物检测要求。
这份 24 页的指南草案于 2021 年 9 月发布向公众征求反馈意见，旨在帮助制药商控制其非无菌药物的微生物污染。指南的发布源于 FDA 对与受污染产品相关的大量不良事件和召回的担忧，这其中包括在非无菌水基制剂中洋葱伯克霍尔德菌（BCC）的污染。指南涵盖了与在 NSD 的生产操作中建立微生物控制相关的产品开发注意事项、风险评估和 GMP 要求。
指南中的主要症结是建议制药商定期识别其生产设施中的微生物，辉瑞公司在反馈意见中指出，这将是一项“重要的新要求”，对 NSD 来说不是必需的，而且对于制药商来说也是不可持续的。
AAM：检测每种微生物是不切实际的
在普享药协会（AAM）的反馈意见中，其对要求制药商检测每种非无菌产品的潜在有害微生物的规定提出异议。
指南指出，“应确定每种产品是否需要对有害微生物进行额外控制。例如，水性非无菌药品中 BCC 的存在可能导致药品降解和患者感染。”AAM 指出，“制药行业对非无菌药品中的每一种潜在的、有害微生物进行检测是不切实际的”，建议 FDA 推荐使用“指示微生物”。产品中指示微生物的存在“预示着潜在的无菌问题”。这种检测原则通常适用于食品和饮料。
辉瑞：反对定期微生物识别
辉瑞反对指南中要求制药商“定期识别”生产设施中存在的微生物的规定。辉瑞表示，这样做需要定期环境监测，而对于 NSD，定期环境监测通常“以较低频率进行”。
辉瑞表示，制药商定期识别生产设施中存在微生物的要求是一项重要的新要求。“引入定期识别的要求意味着本质上也需要定期环境监测，而并不清楚这些定期识别如何增加价值：换而言之，以合理的信息确保生产环境没有特定微生物需要大量的取样和定期识别，这对于 NSD 制药商来说可能是不可持续的，并且与风险不相称。”
Cipla：检测违反 ICH Q7
Cipla 表示，该指南与 ICH Q7 关于原料药（API）的 GMP 指南不一致，FDA 的指南要求对 API 和辅料等成分进行微生物检测，而 Q7 指南中没有这样的要求。
FDA 指南要求，“如果是非无菌药品，即使这些成分的水分活度较低，也必须对成分（例如，辅料和 API）进行适当的微生物控制。”
Perrigo：反对在 CBE-0 中报告 BCC 检测
Perrigo 反对要求检测产品是否存在 BCC 并将这些结果在立即生效变更（CBE-0）中报告的规定。
Perrigo 指出，“通过 CBE-0 流程增加 BCC 检测需要资源、时间和增加的成本，可以通过年报文件来减少这些成本。制药商没有放松微生物控制，也没有通过增加 BCC 来取消检测，因此不会影响非无菌药物的安全性、质量、鉴别、纯度和有效性。”
PDA：指南阅读体验不友好，建议提供更多示例
PDA 对该指南提供了一些一般性的意见，认为指南“阅读体验不好，有太多例子和脚注，其中很多内容应该包含在正文中，而不是要求读者在正文和脚注之间来回切换。”PDA 还建议 FDA 提供更多示例或案例研究，表明风险评估“支持非有害微生物的低水平生物负荷。”
作者：识林-蓝杉
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：监控微生物质量控制流程，确保生产过程遵循CGMP要求。
- 生产：遵循微生物控制的书面程序，执行适当的生产控制措施。
- 研发：在产品开发阶段评估微生物风险，设计预防微生物污染的产品配方。
- 注册：了解监管要求，确保注册文件中包含微生物质量控制的相关信息。
文件适用范围：
本文适用于非无菌药品（NSDs）的微生物质量控制，包括固体、半固体和液体剂型，如局部应用的霜剂、洗剂、口服溶液和悬浮液等。适用于处方药和非处方药，包括新药申请（NDAs）、简化新药申请（ANDAs）以及受FD&C Act 505G节规定管理的非处方药专论药物。由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 微生物污染风险评估：强调基于风险评估确定NSDs的微生物污染风险，并建立相应的控制措施。
- CGMP遵循：明确非无菌药品生产应遵守CGMP规定，特别是关于防止微生物污染的特定要求。
- 产品规格更新：建议根据本指南更新已批准药品的微生物测试信息，以确保产品安全性和质量。
- 特定剂型微生物考虑：详述了固体和非固体剂型的微生物风险，以及特殊情况下的微生物考虑，如Burkholderia cepacia复合体和术前皮肤准备药品。
- 监管提交策略：提供了关于非无菌药品微生物测试计划变更的监管提交类别和相关指南。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。
- 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。
- 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。
- 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。
文件适用范围：
本文适用于化学合成、提取、细胞培养/发酵、从自然来源回收或这些过程的任何组合方法生产的活性药物成分（API）的GMP指南。不包括疫苗、全细胞、全血和血浆、血浆分馏产品、基因治疗API。适用于人类药品（药用）产品的API制造，包括生物技术公司、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 质量管理体系：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。
- 人员：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。
- 建筑与设施：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。
- 生产设备：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。
- 文件和记录：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。
- 材料管理：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。
- 生产和过程控制：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。
- 验证：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。
- 变更控制：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。
- 投诉和召回：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
