首页 > 资讯 > FDA 发布非无菌药生产中的微生物质量考量指南草案

出自识林

2021-10-01

美国 FDA 于 9 月 29 日发布了《非无菌药生产中的微生物质量考量》指南草案，帮助制药商控制其非无菌药物（NSD）的微生物污染。该指南源于 FDA 对与受污染产品相关的大量不良事件和召回的担忧。

FDA 报告称，在 2014 年至 2017 年期间收到了 197 起非无菌产品微生物或真菌污染的不良事件报告。其中 32 起被视为严重事件。FDA 表示，这些事件被低估了，因此实际数字可能“明显更高”。在同一时期，有 50 次召回与受污染的非无菌药品相关。在召回中，在水性和非水性非无菌药品中都发现了“范围广泛”的污染微生物。

指南草案涵盖了与在 NSD 的生产操作中建立“微生物控制”相关的产品开发考量因素、风险评估和 GMP 要求。指南涵盖固体非无菌制剂。指南中包含的其它剂型包括半固体剂型；液体非无菌剂型，包括局部使用的乳膏、乳液和拭子；以及口服溶液和悬浮液。指南适用于处方药和非处方药，涵盖已批准的新药申请（NDA）或简化新药申请（ANDA）以及非处方专论药物。

指南还重点关注非无菌制剂中洋葱伯克霍尔德菌（BCC）污染引起的不良事件和药品召回，并描述了 NSD 水性剂型中 BCC 的预防和检测。FDA 于指南发布当天宣布对 Eco-Med Pharmaceuticals 公司的超声凝胶和乳液进行 I 类召回。根据 FDA 的公告，美国疾病控制与预防中心（CDC）已确定至少 66 例 BCC 感染病例，包括 60 例血液感染与 Eco-Med 的超声产品有关。在最近的另一起 BCC 污染案例中，FDA 于 7 月 Sanit Technologies（Dursan）发出了一封警告信，内容涉及与洗手液污染有关的问题。

使用风险评估

根据指南草案，制药商应确定使其产品更容易受到生物负荷或有害微生物影响的特定于产品的特性和生产工艺要素。应对液体产品进行更严格的控制，因为这些产品比固体具有更高的微生物生长强力，尽管具有非水性基质的非无菌液体药物可能会降低微生物增殖的风险。FDA 在指南中建议制药商，“具有不支持营养微生物生长的水分活度的固体剂型是减少用于产品放行和稳定性的微生物检测的绝佳候选剂型。”

美国药典（USP）虽然“并非详尽无遗”，但 USP 是非无菌药物的微生物检测方法和可接受标准的良好资源，尽管 FDA 在指南中指出，企业必须意识到 USP 的不良微生物清单并不是详尽的。

FDA 要求制药商参考 ICH Q6A《质量标准：新原料药和新药制剂的检验方法和可接受标准：化学物质》指南，该指南规定了可以对固体口服剂型进行“定期或跳过检测”的条件。

基于风险的影响评估应针对产品特定要素，例如剂型、水分活度、拟议用途、包装等等。制药商还应考虑生产因素，例如工艺步骤、设备清洁工艺、环境控制和特定生产步骤，例如可能减少生物负荷的过滤。基于风险的影响评估还需要考虑组件、水系统、环境、设备和清洁剂已经人员等因素。

评估容器

制药商应确保容器提供足够的保护，防止水、微生物或其它微生物污染源的进入。制药商还应考虑单剂量容器可能比多剂量容器更能防止此类污染。指南指出，“对于某些剂型，单剂量容器/密封件可能会防止外源性微生物进入成品方面提供卓越的安全性。”

制药商还应意识到某些生产步骤，例如那些基于水的生产步骤“可能会创造微生物繁殖的条件，尤其是在延长的中间过程驻留期”并且会对生物负荷产生更大的影响。FDA 建议不要在添加防腐剂之前“延长驻留”水性中间过程材料，例如涂料、悬浮液或液体混合物。

使用 USP 检测方法

FDA 建议制药商使用 USP 的总需氧微生物计数（TAMC）检测或酵母和霉菌总计数（TYMC）检测来评估成品固体剂型的微生物质量。允许进行其它检测，包括快速微生物学方法，但制药商必须证明其对药典方法的适用性和等效性。

如果已批准药品的产品规格与指南中的建议不一致，FDA 不希望申请持有人修改他们的产品规格。但是，如果新的补充申请提出增加新的生产工艺或放宽某些工艺参数，FDA“可以要求申请持有人在审评期间和批准前更新产品规格中的微生物检测信息”并提交补充申请。

指南包括一个表格，具体说明微生物检测的某些变更何时需要提交年度报告、CBE 补充申请或需实现批准的补充申请（PAS）。

作者：识林-蓝杉
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