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FDA 警告 Centrient 印度工厂：数据可靠性、交叉污染和可见异物等问题
出自识林
FDA 警告 Centrient 印度工厂：数据可靠性、交叉污染和可见异物等问题
2022-12-15
美国 FDA 于 12 月 13 日发布了一封针对 Centrient 印度旁遮普邦的原料药（API）工厂的警告信，涉及数据可靠性、交叉污染以及可见异物偏差调查等 GMP 违规。
这些缺陷项一一读来都非常熟悉，与 FDA 这些年发布的有关数据可靠性的警告信条款并无二致，甚至包括使用碎纸机不受控的粉碎文件。这封 12 月 7 日发给 Centrient 的警告信详细说明了 FDA 检查员今年 6 月到 7 月的检查中观察到的 GMP 违规行为。
首先，FDA 在警告信中指出，工厂质量部门没有履行职责确保 API 生产符合 GMP。质量部门未能确保对纸质和电子记录进行充分的文件控制。FDA 检查员在微生物实验室附近的一个不受控制的临时储藏室中发现了许多日志、表格和部分完成的“样品分析请求（SAP除外）”。FDA检查员还在企业的文件中心发现了一台标记为“紧急使用”的文件粉碎机，其中装有已粉碎的文件。企业的文件控制人员无法识别碎纸机中被粉碎的文件，检查员观察到这些碎纸上包含相对湿度、温度和书面记录数据的信息。
警告信还指出企业未能对计算机化系统进行充分控制。例如，多个用户信息的多个软件登录用户名和密码是手写在高级执行微生物学家的一个不受控制的笔记本中。
其次，FDA 表示企业未确保 β-内酰胺环境监测方法得到验证，并且员工未遵守既定规程。FDA 指出，“回收率研究不足以证明β-内酰胺环境监测方法可以通过拭子取样回收β-内酰胺残留。非β-内酰胺类药物受到β-内酰胺类药物的污染，对患者安全存在巨大的风险，包括潜在的过敏反应和死亡。没有什么安全水平的青霉素污染被认为是可容许的风险。敏感患者接触极低量的青霉素和其他β-内酰胺类，也会发生严重的过敏反应。”
虽然企业表示这对产品质量没有影响，但 FDA 认为企业的回复是不充分的，因为企业的论证是基于非β-内酰胺类药品生产厂房中使用的 β-内酰胺类检测方法所进行的检验，而该方法未经适当验证且未遵循。此外，企业用于在非 β-内酰胺类建筑中的 β-内酰胺类环境监测中检测青霉素的方法不够灵敏，无法检出极低水平的污染。
最后，FDA 表示企业未能充分调查两批 API 中出现的黑色颗粒的根本原因。虽然企业调查报告称这些黑色颗粒是非金属烧焦的产品残留物，且可以“溶解在溶液中”。但是 FDA 表示企业未能向检查员提供支持其结论的数据。
FDA 在警告信中建议企业聘请有资质的 CGMP 顾问来对企业运营进行评估并帮助企业合规。另外 FDA 还要求企业对数据可靠性问题进行全面调查和整改。
FDA 于 2022 年 11 月 21 日将该 Centrient 印度工厂列入进口禁令。
作者：识林-蓝杉
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