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FDA 新指南设定新型亚硝胺的可接受摄入限度

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出自识林

FDA 新指南设定新型亚硝胺的可接受摄入限度
NDSRI
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笔记

2023-08-07

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美国 FDA 于 8 月 4 日发布定稿指南“亚硝胺药物成分相关杂质的推荐可接受摄入量限度”,在评估行业参与者的意见后,就亚硝胺杂质的可接受摄入量提出了建议,并给出了实施时间表。

指南为药品(包括处方药和非处方药)生产商和申请人提供了推荐框架,用于预测可能在药品中存在的亚硝胺药物成分相关杂质(nitrosamine drug substance-related impurities,NDSRI)的致突变和致癌潜力,并建议 NDSRI 的可接受摄入量(AI)限度。

NDSRI 是一类与 API 具有结构相似性(化学结构中具有 API 或 API 片段)的亚硝胺,并且因此每个 API 的 NDSRI 都是独特的。NDSRI 可以在药品的生产过程或有效期贮存期间产生。NDSRI 通常通过具有仲胺或叔胺的 API(或 API 片段)在暴露于亚硝化剂(例如用于配制药品的辅料中残留的亚硝酸盐)时发生亚硝化而在药品中形成。NDSRI 通常缺乏可以确定 AI 限度的致癌性和致突变性研究数据(通常来自动物研究)。指南提供了确定 AI 限度的推荐方法,该方法使用 NDSRI 的结构特征来生成预测的致癌效力分类和相应的推荐 AI 限度,生产商和申请人可以在没有其他 FDA 推荐的 AI 限度的情况下,在评估已获批和上市销售的药品以及在研产品或正在接受 FDA 审评的产品时应用这些方法。

指南建议对 NDSRI 进行基于风险的安全性评估,制药商和申请人可以使用该指南并结合 2021 年 2 月发布的《人用药中亚硝胺杂质的控制》指南来确定其药品和 API 中的 NDSRI 的 AI 限度。FDA 认识到,FDA 建议的 AI 限度以及制药商和申请人生成的限度可能会随着科学的进步和亚硝胺数据的生成而演变。随着行业团体和协会进行的研究,深入了解亚硝胺杂质的致突变性和致癌性风险,FDA 鼓励共享此类信息,以帮助扩大可用的知识库。

FDA 在指南中指出,在之前的风险评估中未考虑 NDSRI 的企业需在指南发布之后 3 个月内(即 11 月 1 日)之前作为整体风险管理的一部分重新评估风险。

为使制药商和申请人能够在提高对 NDSRI 认识的基础上完成三步缓解策略,FDA 建议在 2025 年 8 月 1 日之前完成药品的 NDSRI 验证性测试并提交药物申请所需的变更。到 2025 年 8 月 1 日,制药商和申请人必须确保其药物中的 NDSRI 符合 FDA 建议的可接受摄入。

指南对不同的亚硝胺化学物提出了五类推荐限度,范围从 26.5 ng/天到 1500 ng/天。如果确定了一种以上的 NDSRI,并且亚硝胺的总水平超过了基于最大日剂量的药品中最强效亚硝胺的建议限度,则制药商或申请人应联系 FDA。

FDA 还指出,如果单个亚硝胺的建议(可接受摄入量)限度差异很大,则基于最强效单个亚硝胺限度来确定总亚硝胺限度可能不切实际。在这种情况下,如果制药商提议的亚硝胺限度不是检测到的最强效亚硝胺杂质的推荐 AI,则 FDA 鼓励制药商联系 FDA。

识林-蓝杉

识林®版权所有,未经许可不得转载

适用岗位必读建议:

  • QA(质量保证):应深入理解指南中关于亚硝胺杂质控制的要求,并确保公司的质量管理体系与之相符。
  • 注册:需熟悉本指南,以确保所有药品注册文件和申请均符合FDA对亚硝胺杂质控制的最新要求。
  • 生产:应根据指南调整生产流程,确保API和药品的生产过程中亚硝胺杂质得到有效控制。
  • 研发:在药物研发阶段即考虑亚硝胺杂质的潜在风险,采取预防措施。

文件适用范围:
本文适用于化学合成API及含有化学合成API的药品,包括创新药和仿制药,不局限于美国市场,也适用于其他监管机构如EMA和PMDA监管的药品。

文件要点总结:

  1. 亚硝胺杂质风险评估:强调制造商应对所有化学合成API和药品进行风险评估,以确定亚硝胺杂质的潜在存在。
  2. 可接受摄入量限制:明确了NDMA、NDEA等亚硝胺杂质的可接受日摄入量(AI)限制,并建议制造商据此设定API和药品中的亚硝胺杂质限量。
  3. 生产过程控制:特别指出API制造商应优化生产流程,避免使用可能产生亚硝胺的反应条件,或确保这些条件得到充分控制。
  4. 供应链管理:强调了对供应链中原材料的监控,以防止亚硝胺杂质的引入。
  5. 变更报告与监管沟通:要求制造商在发现亚硝胺杂质或进行生产流程变更时,及时向FDA报告,并根据监管要求提交变更。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

适用岗位必读建议:

  • QA(质量保证):确保原料药和成品的杂质水平符合FDA推荐的可接受摄入量限度。
  • 注册:在药品注册过程中,需考虑亚硝胺杂质的控制策略和可接受摄入量限度。
  • 研发:在药物开发阶段,评估亚硝胺杂质的风险,并确定适当的控制措施。
  • 生产:在生产过程中,采取措施以减少或消除亚硝胺杂质的生成。

文件适用范围:
本文适用于包括处方药和非处方药在内的化学药品,以及包含化学合成片段的生物制品。适用于处于研发阶段或已批准/待批准的新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)的产品。不适用于用于晚期癌症患者的药品。

要点总结:

  1. 推荐可接受摄入量限度:基于预测的致癌潜能分类,为亚硝胺原料药相关杂质(NDSRIs)提供了推荐摄入量限度的框架。
  2. 风险评估和控制策略:要求制造商和申请者进行风险评估,并在必要时开发控制策略,以确保NDSRIs水平符合推荐限度。
  3. 实施时间表:为已上市药品和在研发或FDA审查中的药品提供了实施风险评估、确认性测试和提交所需变更的不同时间表。
  4. 超出推荐限度的处理:如果药品中的NDSRIs水平超过FDA推荐限度,制造商和申请者应与FDA沟通,并考虑采取适当的风险缓解措施。
  5. 科学依据的替代方法:鼓励使用科学数据来支持替代的可接受摄入量限度,例如通过化合物特定的数据或适当的替代物进行读穿分析。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议:

  • QA(质量保证):负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范,监控质量体系运行。
  • QC(质量控制):负责原料药的质量检测,确保产品质量符合标准。
  • 生产:负责按照GMP要求进行原料药的生产操作,确保生产过程合规。
  • 工程:负责厂房设施和设备的维护保养,确保生产环境和设备符合要求。

适用范围:
本文适用于化学药领域的原料药生产,包括创新药和仿制药,适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别,发布机构为国际通用标准。

文件要点总结:
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先,文件明确了质量管理的原则和机构职责,特别强调了质量保证和质量控制的重要性,并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面,规定了资质、培训和卫生要求,确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求,以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求,确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点,包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等,这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://login.shilinx.com/wiki/index.php?title=FDA_%E6%96%B0%E6%8C%87%E5%8D%97%E8%AE%BE%E5%AE%9A%E6%96%B0%E5%9E%8B%E4%BA%9A%E7%A1%9D%E8%83%BA%E7%9A%84%E5%8F%AF%E6%8E%A5%E5%8F%97%E6%91%84%E5%85%A5%E9%99%90%E5%BA%A6”
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