首页 > 资讯 > 欧洲药典发布亚硝胺通则，更新 CEP 认证的当前状况

出自识林

2020-12-23

欧洲药典发布了新通则，为评估降血压药和其它药物中的亚硝胺杂质设定了检测方法。欧洲药品质量管理局（EDQM）于 12 月 7 日宣布了新章节，该章与最近的美国药典通则 1469 一致。

欧洲药典（EP）通则2.5.42 针对在 EP 各论涵盖的五种血管紧张素 II 受体拮抗剂（沙坦类，包括缬沙坦、氯沙坦钾、坎地沙坦酯、厄贝沙坦和奥美沙坦酯）中的亚硝胺杂质。

该章节要求对这些药物中的 7 种 N-亚硝胺杂质进行检测：N-亚硝基二甲胺（NDMA），N-亚硝基二乙胺（NDEA），N-亚硝基二丁胺（NDBA），N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），N-亚硝基二异丙胺（NDiPA），N-亚硝基-乙基异丙胺（NEiPA）和N-亚硝基二丙胺（NDPA）。

该章节概述了制药商可以用来识别这些亚硝胺的三种程序：

• 气相色谱质谱法（GC-MS）
• 液相色谱与质谱联用（LC-MS/MS）
• 气相色谱与质谱联用（GC-MS/MS）

EDQM 表示通则是在几个官方药物控制实验室（OMCL）的反馈意见之下制定的。EDQM 已在网站上公布该通则章节，并将于 2021 年 7 月发布在欧洲药典 10.6 增补中。EDQM 宣布计划在 2021 年 1 月举行一次网络研讨会，以向利益相关者更新与亚硝胺杂质问题有关的不同行动。

EDQM 官员 Caroline Larsen Le Tarnec 表示，该章节应被视为“分析工具箱”，是对欧洲药品管理局（EMA）8 月份发布的问答指南的补充，该指南为生产过程亚硝胺形成的风险评估设定了期望。【欧盟发布亚硝胺杂质问答指南，给出杂质评估、检测和缓解建议 2020/08/10】Le Tarnec 表示，如果这些评估确定了潜在的风险，则应修改生产过程以“尽可能减少污染”。第 2.5.42 章节下的通用方法旨在帮助制药商建立控制策略，以帮助检测和控制亚硝胺杂质。

对于所有持有 CEP 的企业设定的对化学合成 API 亚硝胺相关风险评估的截止日期为 2020 年 3 月 26 日，在新冠疫情爆发之后，这一日期被延长至 7 月 31 日。而含化学合成 API 的化药制剂上市许可持有人（MAH）的风险评估截止日期则已延长至 2021 年 3 月 31 日。

Le Tarnec 表示，关于检测方法，EP 章节与 USP 1469 章中规定的方法保持一致，两者之间只有很小的差异。EP 提出了三种分析方法，而 USP 章节提出了四种分析方法，EP 提出了七种需要研究的亚硝胺，而 USP 提出了六种。【USP 提出亚硝胺杂质新通则章节，列出四种分析方法 2020/09/10】然而，Le Tarnec 表示，这些差异“不被认为是重大差异”，并且两个药典组织都致力于进一步统一这些检测标准，以应对相同的全球公共卫生威胁。

CEP 关于亚硝胺杂质的状态更新

EDQM 在 2020 年 12 月 16 日还总结了适用于 CEP 认证的物质中的亚硝胺杂质的当前状况。包括：

• 所有沙坦类药物的 CEP 已暂停，如果持有人采取适当的纠正措施，则可恢复 CEP。目前五种含四唑结构的沙坦类药物的所有当前有效的 CEP 都符合现行各论要求（即，包含对亚硝胺的强制性检测）。

• 所有雷尼替丁盐酸盐的 CEP 也已暂停使用，因为 EDQM 被告知含有这种活性物质的药品中存在低含量的 NDMA。补救措施正在进行中，CEP 仅在补救措施完成后才能恢复。

• EDQM 对二甲双胍原料药的 CEP 进行了审查，并得出结论，亚硝胺的存在与原料药无关仅与制剂有关；因此对于二甲双胍的 CEP 未采取任何行动。

• 利福平中亚硝胺杂质的存在仍在调查中，如有必要，将采取适当的措施。

• 在某些 CEP 中也引入亚硝胺杂质的控制，包括吡格列酮盐酸盐、利扎曲普坦苯甲酸酯，泼尼松龙，克拉霉素和替加环素。EDQM 表示是在审查和评估这些物质所使用的不同合成路线以及 CEP 持有人提供的数据之后采取了这一步骤。

• 自 2019 年初以来许可的所有新的或续签的 CEP，无论是针对什么物质，都包括对是否存在亚硝胺的风险评估。

作者：识林-蓝杉
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