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FDA 发现输液袋可浸出亚硝胺杂质，要求90天内提交检测报告
出自识林
FDA 发现输液袋可浸出亚硝胺杂质，要求90天内提交检测报告
2025-08-21
8月18日，FDA更新了亚硝胺杂质页面，发布一份较为紧急的指南文件 。起因是药品审评与研究中心（CDER）注意到，一种小分子亚硝胺杂质N-亚硝基二丁胺（NDBA）已在某些输液袋包装的药品中被检出，存在亚硝胺杂质从印刷外包装 或包装袋（printed overwraps or pouches）中浸出或形成的可能性。
由于这是一个新出现的问题，目前数据有限，CDER建议相关产品申请人分享其确认性检测结果，以协助监管部门开展评估。申请人 应在本文件发布之日起90天内，将检测结果和相应的分析方法验证报告通过一般通信（general correspondence）提交，封面标注“亚硝胺相关”（Nitrosamine-Related）。无法按时完成检测的申请人也应在90天内提交一般通信，提供详细计划以及时间表。一旦完成则立即提交。
申请人应检测目前在美国市场销售的产品，包含标签有效期 内的至少3个代表性批次，且包括已分发和未分发的批次，并检测风险最高的规格。检测应使用经过适当验证且灵敏度合适的分析方法 进行。其定量限（LOQ）应根据ICH Q2（R1）原则 进行验证 。CDER的建议是达到十亿分之一（ppb）水平。
基于有限的信息，FDA分析称，输液袋包装药品中发现的可浸出亚硝胺 似乎与印刷外包装和包装袋有关。包装组件，如聚合物原材料、油墨和外包装/包装袋中的二烷基胺和作为粘合剂 的硝化纤维素可能是亚硝胺杂质的来源。此外，制造柔性容器外包装/包装袋的工艺可能包括加热和压缩，这可能会产生小分子亚硝胺。
输液袋包装的药品通常用于紧急护理场景，也用于肠外营养和腹膜透析的长期给药。鉴于这些药品的特性、使用场景以及杂质 来源，CDER正在考虑根据药品安全风险评估原则，对输液袋中可浸出亚硝胺的终生可接受摄入量（AI） 限值加入一个调整因子（adjustment factor），例如将总亚硝胺暴露量 的AI限值提高四至十倍。此外，申请人可基于科学理由，向FDA提出高于CDER所推荐AI限值的替代限值，例如针对大输液产品。
在进行检测与报告期间，CDER强调药企可继续维持生产供应。随着CDER对问题根源的理解不断深化，FDA可能会通知申请人变更 调整因子或AI限值。
值得一提的是，ICH刚刚发布了《Q3E可提取物与浸出物》指南草案 ，其中虽然提及亚硝胺类物质可能浸出，并作为1类浸出物严格控制，但并未指出具体分子。在附件中，ICH识别的2个1类浸出物是双酚A（BPA）和苯并[a]芘。
识林-实木
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适用岗位：
QA（质量保证）：需监控产品质量，确保符合FDA指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：负责理解并应用FDA指南，更新注册文件。 生产（Production）：需按照指南调整生产流程，减少亚硝胺污染。 QA工作建议： 定期检查生产流程，确保符合FDA对亚硝胺污染的控制要求。注册工作建议： 及时更新注册文件，反映FDA指南的最新要求。生产工作建议： 调整生产流程，减少亚硝胺污染，确保产品质量。
适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。 R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。 QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。 文件适用范围：
文件要点总结：
分析方法验证目的 ：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。验证研究设计 ：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。生命周期中的验证 ：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。报告范围 ：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。稳健性评估 ：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
