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FDA 发布基于生理学的药代动力学（PBPK）分析指南草案
出自识林
FDA 发布基于生理学的药代动力学（PBPK）分析指南草案
2020-10-03
美国 FDA 于 9 月 29 日发布《基于生理学的药代动力学分析的使用 — 用于口服药品开发、生产变更和控制的生物药剂学申请》指南草案，提供了有关研究用新药申请（IND）申办人、新药申请人和简化新药申请人在开发、评估和使用基于生理的药代动力学（PBPK）的一般性建议。
PBPK 分析使用结合了生理学、种群、原料药和制剂特征的模型和模拟来机械地描述药品的药代动力学或药效学行为。PBPK 分析有助于预测口服药品的全身药物暴露。FDA 建议，“当申办人提交药品申请时，生物制药模型可以指导药物开发关于因配方变更而引起的体内反应，从而支持临床相关决策。诸如此类的计算机方法最终将减轻行业和监管机构的长期负担。”
指南为行业提供了一些较高层面的工作流程（见下表）和使用示例。指南仅适用于口服给药的全身活性药物产品，不适用于局部活性药物产品，包括在进入全身循环之前到达作用部位的口服给药胃肠道药物。FDA 计划对局部作用药品的 PBPK 分析具体案例具体分析。
表. 描述生物制药申请 PBPK 模型的开发和评估的推荐工作流程
FDA 强调了 PBPK 模型在生物制药申请中的几种监管用途，尤其是在支持产品质量方面。例如，模型可用于开发临床相关的溶出标准，以帮助生物预测溶出方法的开发。FDA 在产品开发早期就鼓励对 PBPK 分析的开发，尤其是对于溶出是吸收的限速步骤的产品。
FDA 建议申办人将溶出度特征纳入 PBPK 模型并评估预测的全身暴露量。该暴露应与观察到的体内药代动力学数据相当（正负 10%）。FDA 在指南草案中表示，“为评估该方法，我们建议申办人使用观察到的具有不同释放速率的制剂的体内 PK 数据。”
FDA 还建议申办人考虑相关的溶出度可接受标准，这是一种识别和拒绝与关键临床药品生物不等效的药品批次的方法。根据指南，临床上相关的溶出度可接受标准可能比关键临床批次的平均溶出度数据宽，这意味着缓释药品的变化范围超过正负 10%。
指南还探讨了在溶出度之外建立临床相关的药品质量标准的方法。质量属性可以包括原料药质量属性、辅料质量属性、中间体质量属性和成品制剂质量属性。要考虑的生产工艺参数包括包衣参数和压片力。
指南中还给出了与药品申办人将 PBPK 分析用作批准前和批准后变更的质量风险评估相关的内容。在批准前阶段，可能意味着将临床批次桥接到准备销售的产品中，以说明化学、生产和控制变更，例如在开发过程中配方、生产工艺和生产场地的变更。在批准后阶段，可以支持批准后变更的生物豁免。
整理：识林-Acorn
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岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解PBPK模型在药物研发中的作用，以及如何利用模型优化口服药物产品的研发和生产变更。
- 质量管理（QA）：掌握PBPK模型在确保产品质量和建立临床相关性溶解规格中的应用。
- 注册（Regulatory Affairs）：了解如何将PBPK模型应用于IND、NDA或ANDA申请，以及如何与FDA沟通替代方法。
文件适用范围：
本文适用于口服给药、全身作用的化学药品和生物制品。不适用于局部作用药物，包括在进入系统循环之前到达作用部位的口服给药胃肠道药物。PBPK分析的生物药剂学应用主要针对新药申请、简略新药申请及其补充文件的申办者。由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - PBPK模型应用：强调了PBPK模型在口服药物产品开发、生产变更和控制中的重要性，以及其在预测药物系统暴露方面的应用。
- 模型开发与评估：明确了PBPK模型开发、评估和验证的一般策略，包括模型目标、结构、假设和参数选择。
- 临床相关溶解规格：提出了利用PBPK模型辅助开发生物预测性溶解方法和支持临床相关溶解接受标准。
- 产品质量属性：讨论了如何通过PBPK模型建立除溶解外的临床相关药物产品质量规格。
- 变更和风险评估：鼓励使用PBPK分析进行上市前和上市后的变更风险评估，以及基于风险的生物豁免申请。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
