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FDA就临床试验中多个终点的问题提供指导
出自识林
2022-10-24
美国 FDA 于 10 月 20 日发布了“临床试验中多个终点”定稿指南，以最大限度减少对药物疗效做出错误结论的可能性。
FDA 表示，“在药物开发中进行的大多数临床试验都包含多个终点，以评估药物疗效并记录药物对一种或多种疾病特征产生有利影响的能力。当在一次试验中分析多个终点时，如果没有对多重性进行适当的调整，药物对一个或多个终点的影响得出错误结论的可能性会增加。”
指南的目的是描述对药物疗效分析的终点进行分组和排序的各种策略，并应用一些公认的统计方法来管理研究中的多重性，以控制对药物疗效做出错误结论的机会。在错误结论的风险没有得到适当控制的情况下根据分析得出结论可能导致关于药物疗效的错误或误导性陈述。
定稿指南相比 2017 年 1 月的指南草案作了一些更改，包括添加了讨论主要、次要和探索性终点之间的差异和关系的语言。此外，FDA 表示，还做了一些编辑修改，以“通过减少文本中的冗余来提高清晰度。”
澄清不同终点的差异
应业界要求，定稿指南提供了关于次要终点和探索性终点之间差异的更多细节，并更清晰地解释主要和次要终点系列中的终点。
指南指出，“当显示出对主要终点的影响时，可以正式检验次要终点。次要终点可以是与主要终点相关的临床效应，可扩展对该效应的理解（例如，当心血管药物对心力衰竭相关住院治疗主要终点有影响时，对生存期的影响）或对与主要终点所显示的效果不同的临床获益提供证据（例如，多发性硬化症治疗试验中的残疾终点，其中复发率是主要终点）。”
指南进一步补充指出，探索性终点不需要多重性调整，因为探索性终点通常不用于支持结论。
ICH E9(R1)
定稿指南还引用了 ICH E9(R1) 关于估计值的指南以及这些估计值如何适应主要和次要终点系列。定稿指南指出，“适用于多个终点的多重性问题和方法通常也适用于其它多重性来源，包括其它估计属性（例如，多剂量、时间点或研究人群亚组）；但，这些其它的多样性来源将不会在该指南中具体说明。”
估计值被定义为“对治疗效果的精确描述，反映了给定试验目标提出的临床问题，并在人群水平上总结这些相同患者在不同治疗条件下的比较结果。”
此外，指南附录还扩展了包括关于统计方法的部分，这部分内容之前是在草案正文中，后经业界要求 FDA 将这部分内容挪到单独的附录中。
定稿指南目录如下：
识林-Acorn
识林®版权所有，未经许可不得转载。
适用岗位： - 临床研究（Clinical）：必读。在设计和执行临床试验时，需考虑多个终点的统计方法和策略，以控制I型错误率。
- 统计学（Statistics）：必读。负责选择合适的统计方法来处理多个终点问题，并为临床团队提供统计支持。
- 注册（Registration）：必读。在准备药品注册文件时，需理解多个终点的监管要求，确保临床试验结果符合法规标准。
工作建议： - 临床研究：在设计临床试验方案时，明确主要终点和次要终点，并与统计团队合作，选择合适的多重比较校正方法。
- 统计学：为临床团队提供统计咨询，帮助他们理解不同多重比较校正方法的适用性和影响，确保试验结果的可靠性。
- 注册：在撰写注册文件时，详细描述临床试验中使用的多重比较校正方法，并解释其对试验结果的影响。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的临床试验，包括创新药、仿制药和生物类似药。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 多重性问题：强调在临床试验中，当分析多个终点时，需要适当调整以控制I型错误率，避免错误结论。
- 终点层级：明确了主要终点、次要终点和探索性终点的层级结构，以及它们在支持药品效果结论中的作用。
- 共主终点：讨论了在某些疾病中，需要在两个或更多不同的终点上证明治疗效果，以建立临床效益。
- 复合终点：描述了将多个临床结果合并为单一变量的情况，以及分析和报告这些复合终点时的考虑因素。
- 多重比较校正方法：提供了多种统计方法，用于控制多重性问题，包括Bonferroni方法、Holm程序和Hochberg程序等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
