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BPOG 发布问答文件指导 PUPSIT 实施
出自识林
BPOG 发布问答文件指导 PUPSIT 实施
2025-06-10
4月，BPOG发布了一份题为《解读附录1：关于除菌过滤的见解 - 常见问题》（Navigating Annex 1: Sterile filtration insights FAQs）的文件，以问答形式总结了其团队在2023年和2024年会议中最常讨论的要点。其中多个问答针对PUPSIT（pre-use post sterilisation integrity test，使用前灭菌后完整性测试）给出了实施建议。
下面是对其中部分问答的概要总结，识林会员可登录查阅完整版本和人工翻译。
PUPSIT的重要性
- 2007年欧盟GMP指南附录问答（EMA在2024年1月更新GMP问答时删除了此内容，详见：欧盟更新 GMP 无菌附录问答）提到：“过滤器灭菌工艺可能对过滤器造成物理压力。例如，过程中高温可能导致过滤器变形，从而导致大于0.2µm颗粒通过的液体通道。随着使用，过滤器的性能也可能会有所提高，因为颗粒物会开始堵塞单个通道，从而消除那些较小颗粒本可能穿过的较大通道。基于这些原因，过滤器应在使用前但灭菌后，以及使用后再次进行测试。”这种假设现象被称为“过滤器缺陷掩蔽（filter flaw masking）”，这是强制执行PUPSIT的主要原因。需要注意的是，这里提到的示例似乎是一个未受控的蒸汽灭菌循环对过滤器造成损害的情况。在现代过滤工艺过程中，这种情况不太可能发生，因为灭菌循环会经过验证以保持过滤器的截留能力。
PUPSIT实施对已有工艺的影响
- 影响取决于实施PUPSIT之前和之后过滤系统的复杂性以及系统的使用方式，其他因素包括：特异性吸附、过滤器的污染、微生物生长、由于测试压力高于过滤压力而产生的剪切应力、润湿液的作用以及弃置体积的影响等。
- 实施PUPSIT后，过滤器是否仍然尽可能靠近灌装针？
- 执行PUPSIT所需的过滤设置将导致过滤器放置在距离灌装针更远的位置，虽然在隔离器内进行过滤是可能的，但额外的管路和连接使得这一操作更具挑战性。
- 什么样的批量大小会被认为是不适合进行PUPSIT而需进行风险评估？
- 目前没有实际应用的具体反馈，即使是小批量的高污染液体也可能对过滤器产生掩蔽效应（masking effect），从而影响测试的准确性。
- 冗余过滤是否可以降低过滤器掩蔽（filter masking）的风险？
- 冗余过滤中，上游过滤器（过滤器1）通常会去除大量可能导致下游过滤器（过滤器2）掩蔽的污染物。然而，冗余过滤意味着两个过滤器都可以用于生产无菌滤液，如果过滤器2未通过使用后的完整性测试，将对过滤器1进行测试，如果通过，则假定滤液是无菌的。这意味着承担了大部分污染物截留的过滤器1是至关重要的，并需要进行PUPSIT完整性测试。这些过滤系统的设置很复杂，因此，一些公司从冗余过滤转向单一除菌级过滤器的设计。
- 在大多数情况下，执行PUPSIT会增加系统的复杂性，因为过滤器润湿液必须在滤液侧捕获，并且该侧需要保持在大气压力下。此外，过滤器可能需要在测试后进行干燥才能使用，并且在过滤过程开始之前，可能需要在滤液侧添加呼吸器并进行完整性测试。评估整个过滤系统、如何在新系统和现有系统中设计PUPSIT是很重要的。
实施PUPSIT的考虑要点
- PUPSIT期间，对过滤器施加更高的压力进行测试的风险
- "blow-through"理论认为在高压下微生物可以被推过膜，但尚未得到证实。使用微生物负荷受控的润湿液可以降低微生物突破的风险，重要的是考虑在细菌截留测试中纳入更高测试压力（高于起泡点或扩散流测试压力）下的PUPSIT模拟。
- PUPSIT中使用的最大压力是否需要在细菌截留测试中进行评估？
- 目前仍然没有定论。开展细菌挑战测试应考虑在过滤过程中的最大压力条件。当使用PUPSIT时，产品或水润湿的过滤器上的压力超过起泡点（当水作为润湿液时通常高于50psi），但完整性测试阶段非常短，压力仅会短暂达到50psi水平，而过滤过程中维持的压差持续时间要长得多。
- PUPSIT推荐使用产品还是水/缓冲液作为润湿液？
- 两种润湿方法都有缺点，润湿方法取决于应用、过滤系统设计以及最终用户的要求。
- 在PUPSIT中使用水起泡点与产品起泡点是否存在风险差异？
- 两者之间的风险或复杂性没有显著差异。PUPSIT需要确保过滤膜正确润湿。水润湿必须考虑膜在测试后是否需要完全干燥以防止产品稀释，产品润湿应使用最少量的产品，但足以润湿整个过滤膜，因为测试后产品可能会被丢弃。
识林-栀
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