首页 > 资讯 > AAPS年会精彩报告 — 注射剂中的颗粒

出自识林

2019-11-07

2019年10月17-18日在苏州举办的AAPS中国讨论组年会上，汇聚了近200名来自监管部门、企业、高校的从业者参会。会议期间大家相互学习交流，互动频频。识林和大家分享MSD的Xu Wei博士题为《注射剂中颗粒问题的挑战和机会》的报告，更多会议分享，欢迎大家登录App会议日历【2019年AAPS中国讨论组年会】，不仅有会议的部分PPT，还可以进行点评和交流心得。

生物制剂在近些年来越来越火热，大部分生物制剂都被开发为注射剂，而注射剂中一个令人头痛的问题就是颗粒（Particulates）。颗粒是指除了气泡以外的来自外界的或产品析出的、可移动的、不可溶的颗粒。【关于颗粒的详细监管技术内容见识林主题词“颗粒”】 如果静脉注射剂中的颗粒进入了循环系统，可能会引起血管的堵塞（红细胞5μm，毛细血管5-10μm，大血管10-50μm），肺栓塞和器官的慢性损伤。对于非静脉注射剂，如果血管外区域存在颗粒可能会引起免疫反应和组织损伤。当发现可见颗粒时，产品会被召回。在FDA报告的数据中，颗粒问题是FDA召回生物注射剂的主要原因，在2016年70%以上召回都是因为颗粒问题。

根据来源，颗粒可分为：

• 外部（Extrinsic）颗粒：颗粒来自工艺之外，例如头发、纤维等
• 固有（Intrinsic）颗粒：工艺内相关颗粒，例如玻璃（容器）、橡胶（胶塞）、硅油等
• 内源（Inherent）颗粒：来自处方的颗粒，例如沉淀、聚合物等

外部和固有颗粒在知道来源的情况下相对容易被检测和清除掉，而来自处方的内源颗粒与制剂的稳定性息息相关，只有充分的理解如何去掉内源颗粒，才能对产品质量有保障。内源颗粒可能是API本身的稳定性不够，或与辅料杂质发生反应而形成颗粒，或是杂质本身形成颗粒等。

根据大小，颗粒可分为：

• 可见颗粒（Visible Particles）：≥100μm
• 不溶性颗粒（Subvisible Particles）：<100μm，当颗粒小于40~50μm时，肉眼很难识别
• 亚微米颗粒（Submicron Particles）：<1μm，此类颗粒很少被提到，但是此类颗粒在保证产品质量时是非常重要的因素。

USP专论中，USP<1>注射剂和植入药物、USP<1790><790>注射剂目检、USP<1787><787>治疗性蛋白注射剂的不溶性颗粒问题、USP<788>注射剂颗粒问题，分别对对颗粒的分析方法和限度有详细说明。对于可见颗粒是不被允许，在USP<790>中对检验时光线、背景、受训和经认证的操作人员有详细描述。对于不可溶颗粒，根据颗粒的大小，有不同的限度要求。对于不溶性颗粒的分析可以通过光阻法或显微镜方法进行评估。

如果能有效的分类颗粒、预测颗粒的形成，就可以很好的控制或去除颗粒，然而颗粒的特征化是很具挑战的事。颗粒的来源很多，对于内源颗粒形成动力学过程很难进行预测，因为过程受多因素影响。内源颗粒缓慢聚集过程可能导致产品研发晚期的失败，例如在早期的非临床和临床试验，都未暴露颗粒问题，而在后期的长期稳定性实验中暴露了缓慢颗粒形成问题，带来了产品质量问题。如果想理解颗粒的形成机制，对于已发现颗粒的化学组成分析尤为重要。颗粒特征检验的方法见下图，一般对颗粒的某一特征的确认需要多个检验方法。

对于颗粒的特征化存在gap，对于50nm到5μm的亚微米颗粒，成分鉴定的手段是十分有限的。

颗粒问题作为注射剂的重要质量因素，只有对其来源，形成机制充分理解，才有可能降低颗粒可能给产品带来质量风险。

作者：识林-枫
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