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FDA 警告信数量增加时间缩短，原料药商应注意三大趋势
出自识林
FDA 警告信数量增加时间缩短，原料药商应注意三大趋势
2019-11-07
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）合规办公室主任 Donald Ashley 于 11 月 5 日在普享药协会（AAM）会议上对原料药（API） 商提出了几项主要关切，指出了与供应链信息混淆、越来越多的数据可靠性 问题以及导致召回的杂质问题相关的三大趋势。这些趋势基本与之前的报告类似，详见【FDA 总结 2019 财年警告信四大趋势 2019/09/24】
在供应链信息混淆方面，Ashley 表示，API 公司有时无法获取和保留具有原始生产商身份信息的文件以及分析报告书。此外，包括阿片类药物在内的 API 的分析报告单常常不充分，这“损害了供应链的问责和可追溯性，并可能使消费者面临风险。”这一违规问题出现在今年发出的多封警告信中。【FDA 连发警告信加强对原料药再包装商的监管 2019/07/05】 、【FDA 再发警告信敦促再包装商披露原料药供应商 2019/10/02】
关于数据可靠性，通常包括不完整、不一致或不准确的数据，Ashley 指出，过去四年向 API 生产商发出的警告信中，有 73% 涉及数据可靠性指证。他还引用了今年 8 月份发给 API 生产商 Lantech Pharmaceuticals 的警告信，信中指出，公司承认“常规永久删除三个月以上的回收溶剂气相色谱数据而不做任何备份。”Ashley 补充表示，“大家可以看到的数据可靠性问题只是冰山一角”，并指出，经常发生的错误会掩盖其它问题。【缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20】
他还强调了 ICH Q7 指南，指南涉及 API 的CGMP，解释了“代理商、经纪人、分销商、再包装商或重新贴签商应将从 API 或中间体生产商那里接收到的所有质量或监管信息转给客户，并将从客户那里收到的信息转给 API 或中间体生产商。”
在杂质方面，他建议企业参考 ICH 指南 Q3A 、Q3B（R2） 、Q3C 、Q3D 和 M7(R1) ，因为已经在一些不同的药品中发现存在亚硝胺杂质 ，并且已因此召回了降血压的沙坦类药物和治疗胃灼热的雷尼替丁。但是 FDA 最近对雷尼替丁药物中的杂质水平的态度有所淡化，认为杂质“与食用烧烤或熏制肉类等普通食品时所期望的含量相似。”
警告信数量增加，发布时间缩短
除对 API 的担忧外，Ashley 介绍指出，总体而言，从 2015 财年到 2019 财年，FDA 发出的警告信数量有所增加。2019 财年收到警告信最多的国家是美国，高达 54 封，其次是印度（17 封）和中国（14 封）。而前些年 FDA 对印度或中国发的警告信数量超出美国本土，目前尚不清楚这些变化是与国外检查数量有关还是因为美国公司的合规状态陷入低迷。根据合规办公室下的生产质量办公室主任 Francis Godwin 在最近的制药质量研讨会上的报告显示，发给原料药商的警告信数量与往年相比“相对持平”甚至有所减少，2017 财年为 21 封，2018 财年为 20 封，2019 财年为 13 封。
Ashley 表示，尽管 FDA 在缩短检查结束与发出警告信之间的时间方面取得了进步，这一时间的中位数从 2015 年的 11.6 个月改善到 2019 年的 6.5 个月。他表示，FDA 希望到 2020 财年将检查和发出警告信之间的时间缩短到 6 个月。但 Ashley 的说法与 Godwin 的介绍有出入，Godwin 表示，得益于 FDA 的运营方针（ConOps）倡议，警告信的周转速度大大加快。他指出，2015 年一封警告信的发出通常需要 10 个月的时间，而现在只要花四个半月的时间。
作者：识林-椒® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料 Bob Pollock. Office of Compliance Reports Country Warning Letter Winner for 2019 Flip. Zachary Brennan. FDA Raises Concerns With API Manufacturers. 识林资讯：FDA 总结 2019 财年警告信四大趋势 2019/09/24 识林资讯：FDA 再发警告信敦促再包装商披露原料药供应商 2019/10/02 识林资讯：缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20 【FDA】REDI 制药质量研讨会 2019 > D115 Quality-Related Enforcement Actions and Trends
法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。 QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
