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药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访
出自识林
药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访
2023-04-10
历经18个月，来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页，近500万字的药品GMP指南（第2版）。受指南起草牵头单位 — 北京大学知识工程与监管科学实验室委托，我们对指南编写小组的专家开展了系列访谈，第一篇是请质量管理体系 分册组长张燕（IPEM 2015级）介绍质量管理体系分册的主要变化。
“既要跟上全球GMP 质量管理体系的进展，也要整合新版GMP 实施十多年来，国内企业质量管理的经验教训”是恒瑞副总经理张燕在承担组长任务时提出的目标。张燕自2007年进入恒瑞后，从国际注册，质量部长到如今负责整个恒瑞的质量工作，一步步见证恒瑞构建国际化的质量体系。ICH 、WHO、PIC/S、FDA、EMA、ISO等国际机构十年来的变化，有些提供了前瞻性的参考，有些已经成为国内公司的日常实践。
“分享合规底线、一般操作和最佳实践，是GMP指南 再版修订的重要价值。”张燕进一步谈到：从2015年开始，在北京大学IPEM项目的学习中，受到许多启发，特别是如何将前沿的国际理念、标准、方法和工具应用到日常工作。把这些习得的经验、知识和日常工作中的实践分享给更多的企业，是一项非常有价值的工作。
“希望再版的指南能融合各企业有参考价值的经验，而不局限于某一家企业单打独斗的做法。”张燕与来自晖致、赛诺菲、东阳光、正大天晴、海正、安必生等十余家企业的20多位专家完成了初稿。又经过国家和省药监部门，及齐鲁、百济、拜耳、科伦、新华、君实等十多家机构的20余位专家的讨论与斟酌，展开了三轮审稿，包括20多次线上审稿会和疫情下克服困难组织的一次线下审稿会。下面就看看她谈到了哪些重要修订。
更新理念，质量管理与药品生命周期管理有机融合
张燕提到，在指南修订工作过程中，删除了有关98版GMP的内容、临时性偏差 等过时、误导性的描述。同时，新增了第7章 质量体系在研发管理中的应用、第8章 数据可靠性 的整体策略 两个章节，药品上市许可持有人 和GMP 的管理要求
指南尝试从质量体系管理工作出发，融汇生命周期 管理的理念。如在3.4 工艺和生产管理 章节 新增了追溯管理及生产过程控制中的时限管理和污染控制策略 ，补充、丰富了生产工艺生命周期管理工作中的具体要求；在3.3 厂房 设施 和设备 章节 增加全生命周期中的“使用与清洁”阶段相关要求，细化具体管理要求；增加对设备供应商管理 部分内容，描述对设备制造商、合同服务商、外部顾问的不同管理要求；在3.6 确认 与验证 章节 新增清洁验证 中的内毒素 限度要求及运输确认，并引入基于健康的暴露限度（HBEL），推荐更被普遍接受的标准允许日暴露量 （Permitted Daily Exposure, PDE）；顺应近年来质量管理信息化趋势，在第6章 文件管理增加了6.4节：文件管理信息化 。指南中还讨论了关键人员 职责分工与关联、产品技术转移 流程的完善，并增加了技术转移的实施案例等实操指导内容。
产品生命周期管理始于研发，质量管理体系 在研发阶段的应用有其独特性。张燕指出，研发的目的应该是识别出能够持续稳定生产出符合预期目的产品的各工艺与质量要素，并能持续监控。修订工作组讨论，新建第7章 ，专门介绍药品研发 阶段的不同特点，从研发项目管理以确保关键质量属性 的识别与控制，和临床试验用药品 质量管理，两个方面提出了不同的管理要求，体现了以风险为管理基础的原则。
从药物的临床试验 阶段开始，药品的制备不仅仅是实验室内的研究项目，而是将供研究用的临床样品通过各种给药方式作用于小范围的受试者 ，管理要求随用药风险的增加而提高。因为临床阶段的药品会作用于人类受试对象，应参考 GMP 的管理原则，对临床阶段的生产质量管理 。欧盟 EMA 和 FDA 都出台了相应指南。我国的 NMPA 也出台了试行稿。其共线生产 策略、工艺物料管理、分析方法 与质量标准 的建立依据、临床试验用样品放行 等实际操作问题，均在指南中有所覆盖。
为配合MAH 制度的实施，附录 药品上市许可持有人和GMP 的管理要求 对MAH管理职责直接相关的活动进行分组归类，共分为15项活动：质量风险管理 、机构与人员、文件管理、质量控制实验室 管理和留样管理、产品放行、持续稳定性考察 、变更 控制、偏差 处理和纠正/预防措施 、供应商的评估和批准、产品质量回顾 分析 、投诉与不良反应 报告、委托活动、产品发运 、召回 和自检 。在上述每一项活动中所承担的管理职责进行了具体说明，并在应用案例中，分别对MAH自行生产、MAH委托集团内/外法律实体生产的不同管理模式通过举例给出工业实践的详细说明，以帮助行业中各MAH找到符合法规要求的、具有可操作性的、适合MAH自身实际情况的实施办法。
以合规为前提，以科学为基础，管理策略与实践案例相结合
质量管理工作有一系列具体的应用工具，如质量风险管理、文件管理、质量控制实验室 管理和留样管理、产品放行、持续稳定性考察 、变更 控制、供应商的评估和批准、产品质量回顾 分析、投诉与不良反应 报告、委托活动、产品发运、召回和自检等，最终目的是为确保产品的安全、有效，符合当前的法规要求。而数据可靠性 ，是贯穿整个管理环节中的合规红线。我国、WHO、PIC/S、FDA、EU、MHRA都发布了相关的法规/指南。
新增的第8章 将数据可靠性ALCOA+的属性应用到数据生命周期 不同阶段，详细阐述各个阶段的考虑要点，参考ISPE、PDA等国际组织的数据可靠性指南，提供了一些评估示例，包括数据系统分类、数据系统决策树、数据系统评估内容与期望、数据可靠性评估模板；并收集FDA警告信中有关违反数据可靠性的一些典型案例，以帮助数据生命周期各阶段的要求落地。
张燕提到，本次修订旨在介绍科学和系统的方法供读者参考，但仍希望能传递给读者更深层次的含义，质量管理工作还是需要从系统出发，从质量文化培养角度理解质量管理原则和方法，以及数据可靠性的实际意义，将其视为使公司能够做出最有利于患者的决策的必要条件。
总结
指南应该成为中国制药行业生产质量专业能力讨论的起点，而不是目标。张燕在访谈的最后总结道：“整个再版的过程，对参与编写和讨论的企业，都是系统学习和提升的机会，也希望能有更多机会和行业分享这些收获。国外有ISPE、PDA等制药专业技术讨论平台，也希望国内未来出现更多像指南编写小组这样的专业学习和讨论平台。”
访谈集合列表： 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访 药品GMP指南（第2版）原料药分册的变化：分册编委专访 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册生物制品（单抗）的变化：编委专访 药品GMP指南（第2版）口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化：编委访谈 药品GMP指南（第2版）厂房设施设备分册的变化：编委访谈 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访 药品GMP指南（第2版）质量控制实验室与物料系统分册的变化：编委访谈 药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访
识林-柴胡
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适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：全面掌握无菌制剂、口服固体制剂、原料药、物料系统、厂房设备、HVAC系统和水系统的GMP要求。 生产：重点关注无菌制剂、口服固体制剂和原料药的生产管理部分。 研发：关注无菌制剂、口服固体制剂和原料药的质量风险管理及验证部分。 质量控制：深入理解质量控制实验室的检验流程和质量标准建立。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调了在无菌制剂、口服固体制剂和原料药生产过程中，对质量风险的识别、评估和控制的重要性。生产管理 ：明确了生产过程中的关键控制点，包括无菌操作、环境监控和生产过程控制。物料系统管理 ：规定了物料的接收、储存、标识、发放及不合格品管理的详细要求。厂房与设施 ：强调了厂房设计、设备和HVAC系统对保证产品质量的重要性。质量控制实验室 ：提出了实验室管理、检验流程、分析方法验证和原始数据管理的严格标准。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：负责确保实验室操作符合质量控制要求，监督取样、留样、检验等流程。 研发：在设计质量标准和分析方法时，需遵循本文规定。 生产：在取样和留样过程中，应遵守本文的详细规定以保证产品质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
实验室职责与布局： 明确了质量控制实验室的职责、布局原则和要求，以及人员的组织架构和资质要求。取样与留样管理： 规定了取样过程的控制和留样的定义、量、储存要求及记录。物料和产品检验： 强调了检验要求，包括待检样品核对、检验、记录和报告书的编制。委托检验管理： 阐述了委托检验的原则、应用范围、职责和工作流程。质量标准建立： 详细说明了质量标准的设计与制定、审核与批准流程。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
