法规指南解读

适用岗位：

• QA（质量保证部门）：必读，确保质量控制流程符合指南要求。
• QC实验室人员：必读，了解数据修约对实验结果的影响。
• 注册部门：了解，以便在注册文件中正确表述数据修约方法。

工作建议：

• QA：审核实验室SOPs，确保数据修约流程标准化、合规。
• QC实验室人员：在实验记录和报告中准确应用数据修约规则。
• 注册部门：在药品注册资料中明确数据修约方法，保证数据的透明性和可比性。

适用范围：
本文适用于欧洲OMCL网络成员，主要针对化学药品的质量管理。发布机构为欧洲理事会的EDQM，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

要点总结：

1. 数据修约的重要性：强调了在计算操作中对原始数据和报告值进行修约的重要性，以确保符合规格限制。
2. 修约至有效数字：推荐将报告值修约至有效数字，以便于与规格限制进行比较。
3. 原始数据的修约：讨论了原始数据小数位数对最终结果的影响，强调了在SOP中明确数据格式的重要性。
4. 计算步骤中的修约：建议在计算过程中不进行中间结果的修约，以避免累积误差。
5. 最终计算结果的修约：提供了最终结果修约的具体规则，以确保报告值的准确性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读指南：

• QA：负责确保定量测试结果的评估和报告符合OMCL GL标准。
• 实验室技术人员：执行定量测试并根据本指南评估结果。
• 研发：在开发新方法或改进现有方法时，参考本指南以确保合规性。

工作建议：

• QA：监督实验室操作，确保所有定量测试遵循本指南。
• 实验室技术人员：在遇到OOS结果时，根据本指南决定是否进行重测。
• 研发：在方法开发阶段，考虑本指南中提到的评估方法，以优化测试过程。

文件适用范围：
本文适用于欧洲OMCL网络成员的化学药品和生物制品的定量测试结果评估。适用于原料药、仿制药、生物类似药等注册分类。由欧洲药品质量管理局（EDQM）发布，仅适用于Biotech和大型药企等。

文件要点总结：

1. 结果评估方法：介绍了两种评估定量测试结果的方法，包括基于方法已知变异性和基于统计分析布局的方法。

2. OOS结果处理：当出现OOS结果时，需根据本指南决定是否进行样品重测。

3. T1和T2阈值：详细说明了如何根据测试结果的相对标准偏差（RSD）计算T1和T2阈值，以评估结果的可接受性。

4. 统计分析布局：对于按照药典统计布局进行的生物测定，介绍了如何根据药典指南结合测定结果。

5. 专业判断：本指南提供的是指导性建议，OMCL需根据专业判断和经验选择最合适的程序。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA（质量保证）：应熟悉OOS结果的管理和调查流程，确保实验室操作符合指南要求。
• 实验室分析师：负责执行测试并及时报告OOS结果，参与调查并记录分析中断。
• 实验室主管：负责开展公正、迅速和无偏见的调查，决定测试过程的有效性。

文件适用范围：
本文适用于欧洲OMCL网络成员，涉及化学药品、生物制品的物理化学、微生物学和生物学测试结果的OOS管理。其他实验室可自愿使用，但EDQM不处理非OMCL网络实验室的相关咨询。

文件要点总结：

1. OOS结果管理：包括对结果的科学基础调查、批准，确定OOS原因，定义相关纠正和预防措施。
2. 分析师职责：按资格和能力执行测试，保留样品和测试溶液，及时报告OOS结果，并在明显错误时中断分析。
3. 主管职责：开展全面、科学的调查，基于5M或其他根本原因分析方法。
4. 调查程序：OOS调查目的是确定OOS结果的原因，调查应全面、及时、公正、详细、有记录，并基于科学。
5. 重新取样：在特定情况下，可能需要收集代表性样品，如样品不稳定、重测数量不足或初始样品可能存在问题。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA（质量保证）：应熟悉文件内容，确保实验室操作符合指南要求。
• 分析实验室人员：需遵循文件中的OOS结果调查和确认流程。
• 研发：了解OOS结果处理流程，以支持研发过程中的合规性。

文件适用范围：
本文适用于欧洲OMCL网络成员的化学药品，不包括药典测试。由欧洲理事会的EDQM/OMCL网络制定。

文件要点总结：

1. 两阶段调查流程：包括识别实验室错误原因的第一阶段和通过复测确认OOS结果的第二阶段。
2. 第一阶段：错误源识别：通过分析师和主管的协作，调查可能的实验室错误源，若识别出原因则使初始结果无效。
3. 第二阶段：复测验证：若第一阶段未识别出原因，则通过批准的协议进行复测以确认OOS结果。
4. 结果一致性检查：比较初始测试和复测结果的相对标准偏差（RSD），以评估结果的一致性。
5. 不一致结果处理：若结果不一致，需进一步调查原因，并根据情况采取相应措施。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

法规指南解读

适用岗位：

• QA：必读。需确保定性检验超标结果的评估和报告符合本指南要求。
• 实验室管理人员：必读。负责监督实验室操作，确保OOS结果的适当处理和记录。

工作建议：

• QA：审核和监督实验室的超标结果处理流程，确保符合本指南。
• 实验室管理人员：培训员工，确保他们理解并能够正确执行超标结果的确认和报告程序。

适用范围：
本文适用于欧洲OMCL网络成员的定性检验超标结果的评估和报告。适用于化学药品的定性测试，由欧洲药品质量管理局（EDQM）制定。

要点总结：

1. 超标结果评估：强调了在定性测试中，如果初步测试结果表明样本不符合规定，需要决定是否进行重新测试。

2. 失败调查重点：如果OOS结果不是由于样本完整性问题或实验室/操作员错误，需要由具有必要专业知识的主管确定OOS结果是否为有效测试结果。

3. 重新测试计划：在失败调查对分析物的存在或交叉污染产生怀疑时，应实施重新测试计划，包括独立重复测试以排除未检测到的错误。

4. 欧洲药典方法：如果初步OOS结果的可靠性没有受到怀疑，应使用相同的药典方法重复测试。

5. 制造商验证方法：根据ICH Q2，有时无法证明分析程序对特定分析物具有特异性，推荐使用两种或更多分析程序的组合以实现必要的区分水平。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议

• MAH/申请人：详细阅读并理解问答文件，确保药品在整个生命周期中符合质量、安全和效力要求。
• QA（质量保证）：熟悉监管要求，确保质量管理体系与EMA指南一致。
• 生产部门：了解生产过程中的风险因素，实施必要的风险缓解措施。
• 研发部门：在药品开发阶段考虑亚硝胺杂质的风险，并在必要时调整生产工艺。

文件适用范围

本文适用于所有人用药产品，包括化学合成药品和生物制品，重点关注含有化学合成API或生物API的药品。适用于在欧盟区域内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

文件要点总结

1. 风险评估与控制：强调了对所有人用药产品中亚硝胺风险的评估和控制，要求MAH/申请人与生产商合作，确保亚硝胺含量尽可能低，并控制在基于ICH M7(R2)原则的允许摄入量以下。
2. 审查呼吁（Call for Review）：对于化学合成API和生物API的药品，提出了详细的审查呼吁步骤，包括风险评估、确认性测试和风险缓解措施。
3. 监管措施：在识别到超过允许摄入量的N-亚硝胺时，监管机构将采取一系列措施，包括产品关键性评估和市场行动。
4. 纠正和预防措施（CAPA）：在CAPA实施期间，对于超过AI的N-亚硝胺，可能考虑使用基于LTL方法的临时限度，以确保药品供应的连续性。
5. 国际合作：欧盟监管机构与国际合作伙伴合作，以减少药品中亚硝胺的存在，并协调监管要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

• 注册（Regulatory Affairs）：负责准备和提交PRIME计划的申请，以及与EMA的沟通协调。
• 研发（R&D）：需要了解PRIME计划的准入标准和支持内容，以确保研发项目符合要求。
• 临床（Clinical）：参与制定临床开发计划，并在PRIME计划框架下进行科学建议和协议协助。

工作建议：

• 注册：详细阅读PRIME计划的准入标准和支持内容，准备充分的申请材料，并及时与EMA沟通申请进度和结果。
• 研发：根据PRIME计划的要求，调整和优化研发项目，以提高获得支持的可能性。
• 临床：在PRIME计划下，与EMA紧密合作，制定和执行临床开发计划，确保临床试验的质量和效率。

适用范围：
本文适用于欧盟地区，针对未在欧盟授权的创新药物，特别是对公共卫生有重大利益的药物，适用于通过集中程序申请初始市场授权的药品。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。

要点总结：

1. PRIME计划定义：PRIME计划旨在为解决未满足医疗需求的创新药物提供早期、积极的对话机会，强化科学和监管支持，以确保为市场授权申请（MAA）要求生成强有力的数据包，并加快新药的评估进程。
2. PRIME计划的益处：包括早期任命EMA的报告员、初步启动会议、EMA专门的联系点、迭代科学建议、加速后续科学建议、提交准备会议、潜在的加速评估确认以及支持质量数据包开发的专用工具箱。
3. PRIME计划的准入标准：针对在欧盟未授权且计划通过集中程序申请初始MAA的药物，重点在于治疗创新和重大公共健康利益。
4. PRIME计划的申请阶段：任何参与探索性临床试验阶段的申办者都可以基于初步临床证据提交PRIME计划的申请。
5. PRIME计划的申请准备和提交：通过IRIS平台提交PRIME资格申请，包括申请人的说明、文献参考等文件。

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岗位必读

• 申请人/制造商：必读。需了解通知FDA的流程和要求，确保及时沟通生产中断或永久停产的情况。
• 质量保证部门（QA）：必读。负责监督通知流程，确保符合FDA规定。
• 供应链管理：必读。需要评估原料药（API）供应中断对成品生产的影响，并参与通知过程。

工作建议

• 申请人/制造商：建立与第三方API供应商、合同制造商的沟通机制，确保能及时向FDA提供完整准确的通知。
• QA：制定内部流程，审核通知内容，保证信息的准确性和及时性。
• 供应链管理：监控API供应链，评估潜在风险，及时向QA和申请人/制造商报告可能影响生产的情况。

文件适用范围

本文适用于美国FDA监管下的化学药品和生物制品，包括疫苗、血液制品等。主要针对可能影响美国市场供应的成品药和原料药的生产中断或永久停产情况。适用于在美国市场运营的Biotech、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结

• 通知责任主体：强调申请人和特定产品的制造商需向FDA通知生产中断或永久停产的情况。
• 通知时机：规定了提前六个月通知的要求，若不可能，则应尽快通知，并在生产中断后不迟于5个工作日内通知FDA。
• 通知内容要求：明确了通知中需包含产品信息、中断或停产原因、API来源、预计持续时间等关键信息。
• API通知特殊要求：新增了对API生产中断通知的要求，包括API的来源和替代来源。
• 沟通与信息公开：FDA将根据所提供信息更新药品短缺列表，并与公众沟通。

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适用岗位：

• 临床（Clinical）：负责临床试验的设计、执行和数据分析，需理解COA在终点评估中的应用和意义。
• 研发（R&D）：涉及药物开发过程中的患者体验数据收集和应用，需了解COA的选择和验证。
• 注册（Regulatory）：负责药品注册文件的准备和提交，需掌握COA数据的格式和提交要求。

工作建议：

• 临床（Clinical）：
  • 确保临床试验设计符合FDA指南，特别是在选择和验证COA时。
  • 在试验中实施适当的COA，以确保数据的准确性和代表性。
• 研发（R&D）：
  • 与患者和护理人员合作，收集关于疾病影响和治疗偏好的数据。
  • 根据患者反馈选择或开发适合的COA工具。
• 注册（Regulatory）：
  • 遵循eCTD和其他相关指南，准备和提交包含COA数据的注册文件。
  • 与FDA沟通，确保提交的数据满足监管要求。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品和医疗器械等药品类型，涉及创新药、仿制药和生物类似药等注册分类，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。

要点总结：

1. COA终点考量：强调了在临床试验中选择和构建基于COA的终点的重要性，包括对终点的合理性论证和统计分析的考虑。
2. 治疗效益的意义评估：描述了如何评估基于COA的治疗效果对患者的意义，包括影响COA分数解释的因素和支持解释性的证据收集方法。
3. 缺失数据处理：讨论了在COA数据中处理缺失数据的方法，强调了对缺失数据的敏感性分析。
4. 研究设计其他考虑：包括盲法、实践效应、辅助设备使用等对COA数据收集和解释的影响。
5. 数据提交格式：提供了关于如何格式化和提交COA数据以支持监管决策的指导。

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适用岗位：

• QA（质量保证）
• 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
• 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
• 临床（临床试验阶段的药品质量控制）

工作建议：

• QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
• 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
• 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
• 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。

适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。

要点总结：

1. DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
2. 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
3. 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
4. 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
5. 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

法规指南解读：

适用岗位：

• QA（质量保证部门）
• 研发部门
• 注册部门
• 药物警戒部门

工作建议：

• QA：确保质量管理体系中包含对DNA反应性杂质的评估和控制流程。
• 研发部门：在药物开发阶段，对潜在的DNA反应性杂质进行系统评估，并制定相应的控制策略。
• 注册部门：在药品注册文件中包含DNA反应性杂质的评估和控制信息，确保符合监管要求。
• 药物警戒部门：监控市场后数据，评估DNA反应性杂质的潜在致癌风险，并采取相应措施。

适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品中DNA反应性（致突变）杂质的评估和控制，以限制潜在的致癌风险。适用于创新药、仿制药、生物类似药以及原料药等注册分类。由国际协调会议（ICH）发布，适用于跨国药企、大型药企以及Biotech公司等。

要点总结：

1. (Q)SAR评估重要性：强调使用(Q)SAR工具对杂质的致突变潜力进行初步评估，特别是对于日剂量小于或等于1毫克的杂质。
2. 致突变与基因毒性区分：明确“致突变潜力”与“基因毒性潜力”不是可互换的术语，ICH M7专注于致突变性。
3. 市场产品考虑因素：对于已上市产品，如果临床剂量有显著增加，建议重新评估致突变杂质的限制。
4. 风险特征描述：如果Ames试验阳性的杂质在适当的体内试验中结果为阴性，足以证明其在体内不相关，可归类为M7 Class 5。
5. 控制策略选择：根据杂质的引入步骤和风险评估，选择合适的控制策略，Option 4控制策略适用于风险可忽略的情况。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位：

• RA（注册）：了解医疗器械软件和AI的注册要求和变更管理。
• QA（质量管理）：掌握软件和AI医疗器械的监管框架和质量控制。
• 研发：确保研发流程符合医疗器械软件和AI的最新指导原则。
• 市场：了解数字心理健康技术的市场监管和推广要求。

工作建议：

• RA：密切关注MHRA的变更管理指导原则，确保注册流程合规。
• QA：根据MHRA的指导原则，更新质量管理体系，确保软件和AI医疗器械的质量。
• 研发：在研发过程中，遵循MHRA关于软件和AI医疗器械的分类和资格指导。
• 市场：利用MHRA的指导原则，推广数字心理健康技术，确保市场合规。

适用范围：
本文适用于英国的医疗器械软件（SaMD）和人工智能（AI）作为医疗器械的监管，包括创新设备、IVD、生物类似药等，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。

要点总结：

1. 监管框架更新：MHRA更新了医疗器械软件和AI的监管框架，包括资格和分类、市场前后要求。
2. 变更管理：强调了对医疗器械软件和AI的变更管理，包括预设变更控制计划（PCCPs）的使用。
3. 透明度原则：MHRA、FDA和Health Canada共同确定了机器学习医疗设备的透明度指导原则。
4. 数字心理健康技术：MHRA领导的为期三年的项目，关注数字心理健康技术的监管和评估。
5. 国际合作：软件组与多个国际监管机构、学术团体和英国卫生组织合作，推进软件和AI医疗设备监管工作。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

• QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
• R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
• Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
• Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。

文件适用范围：

本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。

要点总结：

1. 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
2. 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
3. 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
4. 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
5. 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
• QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
• 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
• 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。