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出自识林

2018-05-10

从2013年至2018年第一季度，美国FDA共发出233封与药品GMP相关的警告信（不包括药房配药/compounding相关）。

中美印三足鼎立，中国后来居上

按被警告企业所在国家地区看，前五位是印度56封，美国53封，中国51封，韩国10封，加拿大9封，其它国家地区一共54封。

从2016年第二季度开始，中美印较稳定的各自占据全球警告信数量的约1/4, 中国的警告信在2015年底到2016年底大幅增加后，变化速度也趋于稳定。

从被警告企业类型来看，化药制剂仍是最多的，占超过60%，其中美国和其它国家地区占据70%，中国和印度合占34%；原料药占33%，其中中国和印度占超过70%，美国和其它国家地区仅占不到30%。生物制剂仅占3%，据原FDA官员，原CDE首席科学家王刚博士解释，这与美国FDA生物药合规监管的特点有关，审评员和检查员之间的跨度没有那么大，批准时FDA和企业就在合规问题上充分交流，平时也能有效沟通，减少了需要用警告信来解决的情况。

数据可靠性回归正常，生产工艺受到关注

如下图，调查不彻底，工艺规程和验证、计算机权限、实验数据完整性、QC控制规程、放行检验、无菌工艺、质量部门权限、稳定性方案和原辅料鉴别是警告信中出现频率最高的前十位缺陷。

值得关注的是，数据可靠性相关的引述最多的两项211.68(b) 计算机权限管理和211.194(a)实验室数据完整性的缺陷在2017年第3季度开始有所退潮，而211.100(a)工艺规程和验证、211.166(a)稳定性方案和211.84(d)(1)&(2)原辅料鉴别则明显上升。一方面可能是全球监管和产业，尤其是中国在数据可靠性方面投入了大量的关注和资源，警告信中类似：不知道该不该打开审计追踪，硬盘太贵所以删除数据之类的观察也越来越少，在监管的带动下，数据可靠性可能在全行业有所提升；另一方面，FDA的监管关注点也有阶段性特征，三条增加明显的引述项均和生产管理和处方工艺相关。

印度企业过去六年集中暴露了数据可靠性的问题，与调查可靠性（211.192）、计算机权限（211.68(b)）、实验室数据可靠性（211.194(a)）相关的缺陷显著高于其它缺陷，均超过35%；美国企业则集中在调查可靠性（211.192）、工艺规程和验证（211.100(a)），此外实验室控制规程（211.160(b)）、无菌工艺（211.113(b)）和质量部门权限（211.22(a)）也问题较多，但数据可靠性最相关的两条计算机权限（211.68(b)）和实验室数据可靠性（211.194(a)）比例都较低。

与美国和印度不同，我国企业警告信中的缺陷项分布更为分散。在产品的检验放行（211.165(a)）存在的问题显著高于美印，无菌工艺相关缺陷比例低可能是因为我国目前出口美国的注射剂还不多，没有太多相关检查。

需要注意的是，美国FDA对原料药企业的警告信并没有直接引述到法规条款，因此在识林分析归类时可能存在与FDA尺度不一致，但对整体趋势性分析影响不大。

作者：识林-枫
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