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美国FDA批准的Zarxio标签被Abbvie挑战
出自识林
美国FDA批准的Zarxio标签被Abbvie挑战
2015-09-22
9月17日，FDA药品审评与研究中心主任Janet Woodcock，在参议院听证会上，因尚未发布可替换性、标签、命名的指南被多位参议员质问。本文主要通过Abbvie向FDA递交的公民请愿，说明Abbvie公司、行业协会、参议院等对Zarxio标签的不满。
2015年3月6日，Zarxio成为首个美国FDA许可的生物类似药 。 Zarxio的标签是在模仿其参照药品Neupogen，标签的“临床研究”等部分都是Neupogen标签的内容；这表明FDA采用了与化学仿制药标签一样的监管方式，来监管生物类似药的标签。在Zarxio批准的媒体会上，新药办公室（OND）主任承认：Zarxio的标签，与仿制药的标签监管没有不同。
美国的仿制药（ANDA）之所以发展顺利，仿制药处方占总处方量的比例超过85%，不仅是因为免做临床，更是由于有标签一致及强制替代，使得仿制药企免做市场推广。市场推广的成本成年累月，远高于一次性的临床试验成本。
Abbvie在2015年6月2日向FDA递交了公民请愿；并在8月10日递交了公民请愿的补充； 要求FDA批准的PHSA 351(k)处方药标签应该包括： a. 明确声明药品是生物类似药（biosimilar），生物类似药获批的适应症比参照药品少（如适用）；生物类似药的适应症是外推的（如适用）；b. 明确声明：FDA未判定生物类似药的临床可替换性（如适用）；c. 支持生物类似药获许可的相关数据的简单描述，和其它信息，以确保医生能够把生物类似药的试验数据，和参照药品的试验数据区分开来。
6月2日的公民请愿，Abbvie认为，生物类似药采用仿制药的“相同标签（same labeling）”是不恰当的，理由包括： I. 不符合生物制品价格竞争和创新法案 （BPCIA）的；
505(j) 的ANDA要求活性成分等与参照药品相同（same），但是生物类似药是高度相似；
ANDA仅被要求生物等效性 试验，但生物类似药要求了临床免疫原性 试验、和拟定适应症的临床试验；
治疗等效的ANDA药是可以替代原研的，BPCIA和儿科研究平安法 （PREA）认为：没有批准可替换性的生物类似药是一个新的活性成分，必须进行儿科试验，除非FDA豁免了此。
总之，BPCIA认为生物类似药是与参照药品不同的，采用“相同标签”是不符合法规的。
II. 标签缺失安全的、可靠的处方所必要的重要信息；会更加剧医生对生物类似药的误解；
调查表明，绝大多数的医生，都希望生物类似药的标签上明确：是生物类似药、批准的适应症、生物类似药的临床试验数据；
Zarxio的关键临床试验有①健康受试者的PK/PD试验；②在化疗的乳腺癌患者身上，与原研的非劣效试验。Zarxio的另外5个适应症是外推的。调查显示，80%的医生希望了解，许可的适应症是否是外推的。
Zarxio并没有获得可替换性许可，但是标签上没有标明标明“可替换性”的状态，这样就可能给医生误解，医生误认为Zarxio可以替换，就会增加不恰当替换的风险。CDER主任两次在国会的证词说，生物类似药与参照药品的反复替换，是有安全性和有效性风险的。
Zarxio的标签上“临床试验”部分，是Neupogen的试验数据，却没有显示Zarxio与参照药品进行的乳腺癌患者的非劣效试验。标签的 2.3节适应症，也是拿Neupogen的适应症，Zarxio并没有自体外周血造血祖细胞的采集与治疗患者身上的试验。
FDA过去按照505(b)(2) 批准了生长激素（例如，Sandoz的Omnitrope）等大分子药物，并未采用“相同标签”，标签显示了Omnitrope的真实临床数据。
III. Zarxio获批的标签并不符合当时的科学考量指南草案；FDA也没有对此给出解释，违反了行政程序法(APA)；
2012年的指南草案《证明与参照药品生物类似的科学考量》 （Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product）中，FDA规定了：生物类似药的标签中应该公开是生物类似药、批准的适应症范围、是否可临床替换；FDA指出这是必要的。但是，2015年4月底，FDA发布的该指南定稿 中，并未包括标签方面的内容。
8月10日的公民请愿补充中，Abbvie增加了一些6月2日后获知的信息和事件： I. 参议院健康、教育、劳工与养老金委员会（HELP）主席，曾在4月30日写信质疑Zarxio的标签，标签中没有说明是否可替换，没有说明是生物类似药。FDA在6月22日回复HELP，说：可替换性信息不需要包括在标签上，可以通过紫皮书（purple book）来查询。
Abbvie认为，用紫皮书来弥补标签上确实的重要内容，是站不住脚的。FDA法规规定：处方药标签，包括内签（package insert）应该包括医生安全、有效地给患者开处方所需要的全部信息。即便1979年就开始实施的药品橙皮书，对于开处方是不必需的；橙皮书对于药剂师、州、消费者是有价值的。Abbvie认为，只有把这些细微的信息（是否可替换等）在每个生物类似药的标签上标示，才是可行的。
II. 在Amarin Pharma 公司的Vascepa产品案件中，6月8日和23日，FDA和司法部声明：Amarin公司误导了…，建议公开说明不是Vascepa产品的研究结果，可能对Vascepa是不适用的。
这让人想到，生物类似药的标签，使用了其它产品的研究结果，是误导。
III. 多个利益相关方支持生物类似药使用区别性的标签。
美国生物医药安全联盟（Alliance for Safe Biologic Medicines，ASBM）支持Abbvie的观点；
美国患者可获得性研究所（Institute for Patient Access，IfPA）曾写信给FDA，批评目前的生物类似药标签；公开评论和证词压倒性地要求更透明的生物类似药标签。
美国药师协会、美国卫生系统药师协会在4月23日，写信给FDA，说Zarxio的标签没有反映FDA对患者安全、科学准确、清晰透明的承诺。Zarxio的标签，药剂师、患者、医生都不能单靠标签做出可靠的治疗决定。
患者用生物药的安全和可及性联盟（Patients for Biologics Safety and Access，PBSA）要求标签应标明生物类似药、是否可替换。
全球健康生活基础协会（Global Healthy living Foundation，GHlF) 要求生物类似药标签应有该药的临床数据。
国家风湿病联盟组织（Coalition of State Rheumatology Organizations，CSRO）要求生物类似药应显示是生物类似药，并显示出与原研的不同。
参考资料： Citizen Petition from AbbVie Inc 20150602 Supplement to Citizen Petition from AbbVie Inc 20150810 Zarxio label Neupogen Label
编译：识林-榕TM www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
必读岗位：
RA（注册）：负责提交儿科研究评估，申请延期或豁免，以及处理标签变更。 QA（质量保证）：确保儿科研究的执行和报告符合法规要求。 研发：在药物开发过程中考虑儿科适用性，参与儿科研究的设计和执行。 临床：负责实施儿科临床研究，收集和报告数据。 工作建议：
RA：及时提交儿科研究评估，申请必要的延期或豁免，并处理任何标签变更。 QA：监督儿科研究的执行，确保所有活动符合法规要求。 研发：在药物设计阶段考虑儿科剂量和配方，与RA紧密合作以满足法规要求。 临床：设计和执行儿科临床研究，确保数据的准确性和完整性。 适用范围：
要点总结：
儿科研究要求： 规定了新药和生物制品在提交上市申请时必须附带儿科研究评估，以评估药物在不同儿科亚群中的安全性和有效性。数据外推： 在成人和儿童疾病进程及药物效应足够相似的情况下，可从成人研究中外推儿科疗效。延期和豁免： 在特定情况下，FDA可以推迟或豁免某些儿科研究要求，但需提供合理理由和计划。标签变更： 儿科研究结果必须在药物标签中反映，包括任何豁免信息。信息公开： 所有儿科研究评估、延期、豁免和标签变更信息需公开，以提高透明度。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
RA（注册） ：必读。负责提交市场申请，需理解生物相似性的要求和流程。RD（研发） ：必读。在开发生物相似产品时，需考虑蛋白质产品的特性和制造过程的复杂性。QA（质量管理） ：必读。确保产品开发和生产过程符合FDA的生物相似性要求。临床（Clinical） ：必读。负责设计和执行临床研究，以证明生物相似性。工作建议：
RA（注册） ：确保所有提交文件符合351(k)条款要求，包括结构、功能、动物毒性、人体药代动力学和药效学（PK/PD）、临床免疫原性和临床安全性及有效性的数据。RD（研发） ：在设计生物相似产品开发计划时，考虑蛋白质产品的特性，如氨基酸序列、翻译后修饰和高级结构，并评估制造过程对产品安全性和有效性的影响。QA（质量管理） ：监督产品质量，确保分析研究、动物研究和临床研究的数据能够支持生物相似性的证明。临床（Clinical） ：设计和执行临床研究，包括PK/PD研究和免疫原性评估，以证明生物相似性，并考虑跨适应症的数据外推。适用范围：
文件要点：
生物相似性证明： 强调了通过结构分析、功能实验、动物数据和临床研究来证明生物相似性的要求。逐步方法论： 推荐使用逐步方法来展示生物相似性，包括对产品结构、功能、动物毒性、人体PK/PD、临床免疫原性和临床安全性及有效性进行全面比较。全面证据方法： FDA将使用全面证据方法来评估生物相似性，考虑所有可用数据和信息。制造过程考量： 不同的制造过程可能会影响产品的安全性或有效性，需要通过适当的分析测试、功能实验和/或动物和/或临床研究来证明变更不影响产品的安全性或有效性。临床研究设计： 根据结构和功能特征以及动物研究的结果，设计临床研究以评估两个产品之间是否存在临床意义的差异。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
