首页 > 资讯 > 美国科学院发布药品制造创新报告，详述技术和监管挑战与建议

出自识林

2021-03-06

美国国家科学、工程和医学研究院（NASEM）最近发布了一份长达 109 页的关于药品制造创新的报告，题为《即将到来的药品制造创新：技术挑战、监管问题和建议》[1]。报告中敦促美国 FDA 应“考虑更灵活、更有针对性的指南”以便在单个产品批准之外提供关于先进制造技术的视角。

报告指出了对 FDA 药品审评与研究中心（CDER）“促进创新的能力从根本上受到该中心对技术的正式评估仅适用于特定产品的限制”的担忧。报告强调，“为其它类型的评估找到前进的道路是 FDA 应解决的关键战略需求。”此外，报告还建议通过案例研究和白皮书来传达 CDER 关于该主题的观点。

报告列出了 FDA 药品中心的主要优先事项：增加 FDA 的专业人员；增强利益相关者对 FDA 审评创新技术的意愿的认识；扩大当前 CDER 工作的范围；以及开发将创新技术考量与单个产品审评脱钩的机制。报告指出，“从中心的角度传播更及时、更小信息量的，关于使能技术和可能的应用的成熟度和挑战的信息，以及在互动和协作环境中让公众发表意见，将是非常有价值的。”对于新兴技术而言，这些方法可能尤为有价值，因为对于这些新兴技术，向 FDA 提供产品审评的机会很少，并且考虑有意义的指南可能为时过早。

报告建议 FDA“在更早和更广泛的范围内考虑新的使能技术的适用性。”CDER 应该“创立新的机制，评估、扩展和巩固现有的试点计划，以允许在单个产品提交之外考虑创新技术，加快实施、降低风险并以对制药生态系统透明的方式提高对监管法规的了解。”

该报告是 NASEM 应 CDER 要求而编制的，以确定“有潜力在未来 5-10 年内提高药品质量并使药物制造现代化”的适用于 CDER 监管产品的新兴技术，并确定技术和监管挑战以及提供克服这些挑战的建议。

对美国国内制造的政治兴趣可能会推动新技术的发展

在两党持续支持振兴美国制药业的努力的基础上，进一步鼓励和支持先进制造技术的环境非常好。【美国总统签署行政令审查和加强美国药品供应链 2021/02/26】但是目前行业利用这一支持新技术的良好环境时遇到的困难之一是，几家美国公司正在美国以外的工厂推广新技术。在去年 6 月举行的 NASEM 工作组关于先进技术的研讨会上，礼来报告了其在爱尔兰建造的未来模块化工厂。

负责撰写报告的 NASEM 识别创新技术以推进药物制造委员会举行了两次研讨会和两次网络会议，以收集利益相关者的意见，利益相关者认为 CDER 在促进创新中的作用“不足”。委员会确定了 CDER 可以在两个领域中发挥更重要的作用：1）CDER 的专业知识、能力和文化；以及2）与实施创新技术相关的风险和获益的外部感知。报告称，“委员会赞扬 CDER 愿意研究各种机制，以增强其在改变现状方面的重要作用。但是，委员会的总体观察是，中心的资源、文化和实践非常偏重于其监督职能，而在支持创新方面具有挑战性”

报告中的另一建议侧重于扩大 FDA 的新兴技术计划和 CDER 在 2014 年成立的新兴技术团队（ETT）的范围和职能。报告指出，行业利益相关者认为该计划是非常有价值、有效的试点规模的工作，有助于探索创新的制造问题及其对“技术开发、制造、控制和监管期望”的影响。利益相关者赞成扩大该计划的能力并减少范围限制，以在先进制造领域产生更大的影响。

ETT 一直是处方药使用者付费计划重新授权谈判（PDUFA VII）期间关注的焦点，也是国会拨款进一步投资的领域。FDA 已经开始在新兴技术计划的基础上进一步开展工作，并与国家标准和技术研究院（NIST）展开合作，加快新技术的采用。【FDA 与美国标准和技术研究院合作加快先进制造技术的应用 2021/01/27】

重要制造创新

报告中讨论了许多现代化原料药和药品制造，推进新控制方法以及开发集成、灵活和分布式制造网络的创新。报告表示，“重点介绍的技术也许代表了在 5-10 年内推进药品制造的最可能和最广泛的机会。”报告中以分类介绍了这些创新而不是单独的技术，提供了这些创新和其它创新的详细信息，并讨论了它们将面临的技术和监管挑战。

原料药的新路径。合成原料药（API）的制造技术创新包括光化学或电化学方法、生物催化、无细胞蛋白质合成以及使用替代宿主的基于细胞的生物合成。所有这些技术都受到关注，并受到产品创新和提高工艺效率、速度、成本、产量、安全性和环境可持续性机会的推动。这些技术还可以通过降低副产物形成或其它不想要的变体的风险来提高对产品质量的保证。

协同处理（co-processed）API。API 制造中的一项创新是添加非活性辅料或载体，以提高产量或控制工艺流程的属性以实现所需的结果。例如，协同处理 API 在颗粒形成、结晶或干燥操作中可能是有利的，以改善所需固态 API 的稳定性或调整 API 的物理性质。

工艺强化。工艺强化是可以创造更高效、高产的工艺，并实现较小的生产占地面积、降低资产和运营成本的技术创新。预期的创新包括集成或减少多个传统单元操作，用连续方式替换批处理工艺，以及再循环和再利用合并方法。这些创新所提供的改进也是模块化系统和灵活的、分布式制造网络开发的基础。这些技术还可以帮助克服供应链投资和决策中的一些最困难的障碍，并使创建冗余和激增的产能变得更加可行，从而提高药品供应的整体能力和安全性。

增材制造。与传统的片剂生产相比，通过 3D 印刷（增材制造）生成产品是药品制造的根本替代方案。有很多方法，但是所有方法都以连续的特定模式使用材料的精确分层来获得最终制剂。这些技术可以调整药品的所需特性（例如，其几何形状、孔隙率和 API 组成），并根据特定的适应症或患者个人需求定制药品。增材制造还可以在单剂量水平上监视以及接受或拒绝产品，并且可以按比例缩小到紧凑的尺寸，因此有可能支持高度分布式的制造。

先进过程控制和自动化。传感器技术、数据分析和系统建模正在取得重要进展，制造商将越来越依赖这些创新来设计、理解和控制复杂过程。各种传感器的综合功能将创造出前所未有的能力来测量过程变量和产品属性。为了有效利用此类数据的巨大体量和解析能力，将需要复杂的分析、模型和人工智能来支持先进过程控制策略、持续过程确认以及最终的实时过程优化和制造的自动化操作和管理。

模块化系统。模块化系统由相互连接的单元操作“模块组成”，可以将其布置和调整为让一个工厂能够制造大量药品。模块化系统为重塑制造工厂和全球供应链的本质提供了机会，并提供了创建集成、灵活和分布式制造网络的可能性。这些模块化系统可以轻松地复制并快速部署到现有工厂或其它场地，从而能够快速响应患者和医疗保健系统的需求，这些需求范围从个性化疗法到跨地理和人口边界的不同患者需求。重要的是要注意，集成、灵活和分布式的制造网络很难通过围绕大型、集中式设施和供应链网络构建的传统质量管理体系来实现。在更小、更模块化的操作中实现操作和质量的一致性的能力将在很大程度上取决于集成的先进过程控制和自动化。

[1] National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. 2021. Innovations in Pharmaceutical Manufacturing on the Horizon: Technical Challenges, Regulatory Issues, and Recommendations. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/26009.

作者：识林-蓝杉
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