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缬沙坦杂质癌症风险高还是低，立场不同态度自然不同
出自识林
2018-09-18
【编者按】世上的事本不是轻易就能辨清对错，尤其是在涉及多方利益时。科学家们小心求证、复杂推演，律师们慷慨激昂、义愤填膺，你方唱罢我登场。监管者又抛出另一杂质，火上浇油。缬沙坦杂质事件究竟将走向何方，我们继续关注。
概念验证研究
英国医学杂志（BMJ）于 9 月 12 日公布了一项丹麦全国性队列研究1 的结果，报告了使用 NDMA 污染的缬沙坦的癌症风险。研究关注了 5150 名没有癌症史的丹麦患者，他们至少从 2012 年或之后开始使用缬沙坦。队列的中位暴露时间为 4.6 年。研究未发现任何显著增加的短期癌症风险。但研究结果表明结肠直肠癌和子宫癌的风险增加但在统计学上不显著，可能需要进一步研究。研究无法验证长期癌症风险。因此，研究人员得出结论，有必要进一步研究以评估长期癌症风险。
随研究报告一起发布的一篇评论2 表示，这项研究从开始到结束花了三个月的时间，证明了患者登记在解决安全性问题方面的潜力。尽管该研究使用了来自四个全国性丹麦患者登记机构的数据，但仅涵盖了确认 EMA 风险评估所需的队列年数的五分之一。BMJ 认为，在整个欧洲层级的积极药物警戒研究结果可能有助于澄清对缬沙坦安全性的影响。“如果将丹麦的研究扩展到更大的欧洲人群，我们可能已经有了确凿的答案。”
研究作者一篇相关的观点文章3 表示，他们将这项研究视为“是一项证明加速药物流行病学评估是可行的，且在紧急公共卫生问题中占有一席之地的概念验证研究”。
这一研究也支持了欧洲药品管理局（EMA）对于 NDMA 杂质致癌风险的估计。根据对华海药业缬沙坦 API 的最新检测结果，EMA 估计，对于连续六年（自企业 2012 年最早使用产生杂质的新生产工艺之时算起）每天服用 320mg 的成年人，NDMA 的终生癌症风险为五千分之一。EMA 表示五千分之一的风险级别“被视为是低风险”。但这仍然比 ICH M7(R1) 关于致突变杂质毒理学阈值指南中终身癌症风险十万分之一的理论值高出 20 倍。美国 FDA 的类似估计为八千分之一。【FDA 局长与药品中心主任再次就缬沙坦事件发表联合声明 2018/08/31】
集体诉讼接二连三
但患者和律师们并不这样看。早在 7 月中旬就在加拿大法院提起了针对缬沙坦制药公司的集体诉讼申请。 在美国，召回引起的诉讼也处于类似的早期阶段。
但 8 月 16 日在纽约南区提起的集体诉讼可能会对将要发生的事情有所暗示。两名具体患者和其他类似情况患者指控两家制药商和分销商以及两家销售处方的药房。
指控称原告被误导，被污染的缬沙坦药毫无价值，因为这些药品受到致癌物污染且不适合人类服用。 此外，诉讼要求赔偿因摄入高水平急性毒性物质而受到伤害的损失。十二条控诉包括多条与违反保证相关的内容；有关药品安全的欺骗性陈述；虚假广告；欺诈；制造缺陷的严格赔偿责任；失职；以及对原告造成的人身伤害。
这是一项全面诉讼，不同于以往的不良药品案例，该诉讼涉及受污染的产品，而不是以往案例中的已获批药品的意料外副作用。随着案子进行到可能的和解谈判和诉讼时，原告律师肯定会密切关注。这可能是其他缬沙坦癌症风险诉讼的预兆。
发现另一潜在致癌杂质
在各方紧锣密鼓行动的同时，监管机构也没有闲着。美国 FDA 与 EMA 又于 9 月 13 日双双发布公告，在缬沙坦中发现了另一亚硝胺杂质 — N-亚硝基二乙胺（NDEA）。监管机构表示，浙江华海药业在 2012 年变更为新生产工艺之前的缬沙坦 API 中已经检测出 NDEA。自在召回的缬沙坦中发现 NDEA 之后，FDA 正在重新检测所有在美国销售或已被召回的缬沙坦 API 和药品中的 NDEA。到目前为止，在 Torrent 公司使用华海药业 API 生产的三批已召回缬沙坦中发现 NDEA。 FDA 的检测显示，并不是所有使用华海药业缬沙坦 API 生产的制剂都含有 NDEA 杂质。
NDEA 也具有已知的动物和人体致癌性。FDA 表示与 NDMA 一样，NDEA 亦是在生产步骤和化学反应的特定序列中形成的。FDA 计划发布 NDEA 的初步检测方法。
FDA 公告 ，EMA 公告
参考资料 1 Pottegård Anton, Kristensen Kasper Bruun, Ernst Martin Thomsen, Johansen Nanna Borup, Quartarolo Pierre, Hallas Jesper et al. Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study BMJ 2018; 362 :k3851 2 Banzi Rita, Bertele' Vittorio. Regulatory response to contaminated valsartan BMJ 2018; 362 :k3855 3 Fast-tracked pharmacoepidemiology in drug safety issues. the BMJ opinion
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