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监管专家谈细胞治疗产品
出自识林
2021-10-27
2021年10月14日，“第五届中国药品监管科学大会 — 细胞治疗产品开发与监管分论坛”召开。分论坛云集了16位来自学术界、产业界和监管机构的专家，就细胞治疗产品的研发现状、全球监管、国内注册审评/检验/GMP生产管理展开讲座。
继今年6月，国内首个细胞治疗产品（CAR-T） — 复兴凯特的阿基仑赛注射液(奕凯达)获得批准之后，药明巨诺的瑞基仑赛注射液也在9月获得批准。
CAR-T产品的研发和生产都是非常复杂的过程，相对于传统成熟的蛋白重组产品，人们在CAR-T为代表细胞治疗产品研发生产过程中面临很多新的挑战，其中之一就是病毒载体类原材料的研发和生产管理。
众所周知，在已批准的CAR-T类产品生产工艺中，病毒载体直接关系到CAR-T产品是否能够安全且准确的表达嵌合受体。病毒载体在研发、注册申报和生产管理中如何开展相应研究和管理是大家关注的一个热点问题。
在CDE生物制品药学部副部长韦老师的介绍中提到，CAR-T产品药学审评技术风险点之一就是病毒载体系统。主要存在的风险和问题包括载体系统的设计、载体系统的生产和载体系统的安全性验证。对于病毒载体的技术要求和一般药品相似，安全、有效和生产可行性。在安全性方面，企业研发时需要考虑病毒载体的复制特性，是否是自失活，及其相关的质粒系统。对于有效性，针对病毒载体就是载体的转导效率、复制能力等。就生产可行性而言，病毒载体需要考虑批间一致性、生产管理、放行检验和分析方法、供应稳定等。
病毒载体的生产模式，可能包括自行生产、委托生产和外购等。无论哪种形式，最终对病毒载体的技术要求，应遵循相同的技术要求和质量控制。MAH应对病毒载体系统质量负责，可通过协议、审核等模式实现，申报时需要提供病毒载体系统的全套药学研究资料。无论是临床试验期间或是上市后，针对病毒载体的变更都需要根据变更内容进行相应的研究。另外重要的一点是病毒载体的生产环境要求，目前已批准的2个CAR-T产品的病毒载体都来自委托生产，且都在GMP条件下生产。
病毒载体的另外一个问题是在注册检验时遇到的问题。中检院生物制品检定所的吴老师介绍到，注册检验时，中检院需要对申请人自建或委托第三方检验的新方法进行确认。目前批准的2个CAR-T产品的病毒载体都来自委托生产，国外第三方进行放行检验，申请人只做部分项目的入场检验。这就导致提供给中检院的方法可能存在以下问题：1.）提供的方法SOP不够详细，2.）检验方法需要特殊试剂，无法提供给中检院，3.）不提供标准物质。遇到以上问题后，一般希望申请人尽量和第三方沟通，起码获得实验的关键步骤操作，中检院根据自身经验进行具体条件的摸索；如果连最基本的实验步骤都无法获得，希望根据申请人自检的内控方法进行相应的检验。针对特殊试剂问题，如果无法获得，中检院会考虑用国产试剂进行替代。对于无法获得标准物质，需要申请人提前进行准备，寻找替代方法。这些解决方法可能会和原始的检验方法存在差异，中检院会在复核意见中列出。
此次细胞治疗产品分会场还介绍了细胞治疗药品的GMP检查、生产质量管理的特殊性和风险控制策略等。上海药品审查核查中心的王冲老师在介绍细胞治疗产品GMP检查关注点时提到，对于细胞治疗产品的生产用原材料及辅料管理应符合《中国药典》三部《生物制品生产用原材料及辅料质量控制》规定。检查机构会关注企业对这些物料控制策略，包括对质粒和病毒载体的控制，因为这些材料对细胞治疗产品的质量影响大。还有这些原辅材料的供应问题，也是检查中会关注的内容。
关于细胞治疗产品的GMP生产，深圳市市场监督管理局许可审查中心首席专家毕老师引用了GMP总则中的第三条：“本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品”，全面系统地介绍了细胞治疗产品的特殊性和风险控制策略。病毒载体作为重要的原材料，从研发到申请到上市后都应给予重视。FDA在指南《人类基因疗法研究用新药申请（INDs）的化学、生产和控制（CMC）信息》明确说” 应为用于细胞离体修饰的载体提供单独的 DS 部分” ，在IND申请中，病毒载体需要按照原料药的标准进行陈述。
细胞治疗产品已经批准了2个产品，逐渐从混乱的研究性治疗转向规范的治疗产品，但对它的监管要求仍在摸索中，逐渐根据其特点，制定相应的管理规范。这个过程中需要坚持风险管理、全程监管、科学管控、社会共治的原则，实现以人民健康为中心的目标。
作者：识林-木兰
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议： - QA（质量保证）：负责确保所有操作符合FDA的CMC要求，监控生产过程，确保产品质量。
- 研发（R&D）：需要理解CMC的具体要求，以指导基因疗法产品的研发过程。
- 生产（Production）：必须遵循CMC指南中规定的生产和控制信息，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）：负责提交IND申请，需要熟悉CMC要求以确保提交文件的完整性和合规性。
文件适用范围：
本文适用于人类基因疗法研究用新药申请（INDs），包括化学药品、生物制品，特别是那些涉及基因修饰细胞或使用病毒载体的产品。适用于美国FDA监管框架下的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - CMC信息要求：强调了在IND申请中提供充分的化学、生产和控制（CMC）信息的重要性，以确保产品的安全性、一致性、质量、纯度和效力。
- 产品描述与组成：要求提供详细的药品物质（DS）和药品产品（DP）的描述，包括其物理、化学或生物学特性，以及生产控制和测试信息。
- 生产过程与控制：详细说明了生产过程的描述和过程控制，包括关键步骤和中间体的控制，以及对生产过程的验证或评估。
- 质量控制：强调了建立和验证分析程序的重要性，以及对药品物质和药品产品的质量标准制定。
- 稳定性研究：要求提供稳定性研究的总结和结论，包括对药品物质和药品产品的稳定性数据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：必须深入理解生物制品原材料和辅料的质量控制要求，确保生产过程符合药典规定。
- 生产：应熟悉原材料和辅料的风险等级及相应的质量控制措施，以保证生产安全。
- 研发：在产品研发阶段，需评估使用原材料和辅料的必要性，寻找替代物或来源。
文件适用范围：
本文适用于中国境内的生物制品生产企业，包括化学原材料和生物原材料，不涉及疫苗、中药等其他药品类型。主要针对创新药或仿制药的生物类似药、原料药等，由国家药品监督管理部门监管。 文件要点总结： - 原材料和辅料分类：明确了生物制品生产中使用的原材料和辅料的分类及其来源。
- 风险等级管理：根据原材料和辅料的潜在风险，将其分为不同等级，并规定了相应的质量控制要求。
- 质量控制要求：详细列出了不同风险等级原材料和辅料的质量控制要求，包括上市许可、GMP证书、批签发合格证等。
- 残留物去除：强调了生产过程中对原材料中可能存在的外源因子、致病物质或特定污染物的去除和灭活工艺及其验证。
- 辅料限度控制：提出了根据生物制品的安全性、有效性确定辅料加量的原则，并要求设定检查项和限度要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
